参与炎症性肠病生物药物临床试验的患者不代表真实世界人群

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）主要包括克罗恩病（Crohn‘s disease, CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC），是一类病因尚不完全明确、以慢性复发性肠道炎症为特征的疾病，常伴腹痛、腹泻、便血及肠外表现。自21世纪初抗肿瘤坏死因子（TNF）单抗问世以来，IBD的治疗格局发生根本性变革。随后，抗整合素（如维得利珠单抗）、抗白细胞介素（如乌司奴单抗）等新型生物制剂相继获批，为患者提供了更多选择。这些药物的有效性和安全性主要依赖于一系列设计严谨的随机对照试验（RCT）加以验证。

RCT通过预设的纳入和排除标准，力求最大程度减少混杂因素，保障内部效度。然而，这种“理想化”的受试者筛选往往导致研究人群与现实临床中所见的高度异质患者群严重脱节。老年患者、合并多种基础疾病者、既往多种生物制剂治疗失败者、具有复杂瘘管或狭窄表型的CD患者以及仅累及直肠的UC患者，在RCT中常被系统性地排除。因此，RCT所呈现的“平均疗效”能否推广至日常诊疗中的每一位IBD患者，始终是临床医师和卫生决策者关注的核心问题。

近年来，已有少数研究开始关注IBD领域RCT的外推性，但多数样本量较小，且集中于抗TNF-α药物时代。最近，西班牙萨拉戈萨大学医院团队在American Journal of Gastroenterology发表了一项大型单中心回顾性研究，系统评估了2017-2022年间启动生物制剂的真实世界IBD患者对相应注册RCT入组标准的符合率，并比较了合格者与不合格者的治疗结局。本文以此研究为主线，结合既往文献，对IBD生物制剂临床试验的患者代表性、筛选标准演变、现实世界疗效一致性及未来试验设计方向进行综合评述。

IBD生物制剂RCT入组标准的演变与现状

（一）经典RCT的入组标准特征

在首个抗TNF-α药物（英夫利西单抗、阿达木单抗）的注册试验中，入组条件通常要求患者为中重度活动性CD或UC（依据Harvey-Bradshaw指数或Mayo评分），年龄在18-65岁，无严重心、肝、肾功能障碍，无活动性感染（如结核、病毒性肝炎），且既往未使用过目标生物制剂或仅允许有限次数的传统治疗失败。这些标准在当年旨在控制安全性风险，但也导致患者群体相对年轻、合并症少、病程较短。

（二）新旧试验入组标准的差异与变迁

Casas Deza等的研究将入组标准分为四类：疾病相关标准（疾病活动度、表型、病变范围）、合并症与年龄标准、既往或合并治疗标准、感染性疾病标准。他们发现，在“经典（Pivotal）试验”中，总符合率仅为16.9%；而当采用更新的试验（如针对阿达木单抗和英夫利西单抗的较新头对头研究）时，符合率进一步降至8.9%。值得注意的是，不同药物间差异显著：经典试验中阿达木单抗符合率最高（29%），英夫利西单抗最低（0.8%）；而在新试验中，英夫利西单抗符合率升至16%，阿达木单抗却降至4%。这种反向变化反映了不同试验设计的核心目标差异——新试验常采用活性对照（如另一生物制剂），且对基线病情严重度、生物制剂初治状态等要求更为严苛。

总体而言，随时间推移，试验入组标准并未显著放宽。Outtier等（2025）对IBD临床试验数据库的分析也证实，过去20年间入组标准的数量未见减少，反而在安全相关条目上有所增加。这提示，尽管业界已意识到外推性受限，但实际操作中仍倾向于优先保障内部效度。

真实世界患者不符合RCT标准的主要原因

（一）疾病活动度和表型限制

在Casas Deza等的研究中，疾病相关标准是最常未满足的类别，经典试验中占比57.3%，新试验中为50.9%。具体包括：

疾病活动度不足或过度：部分患者启动生物制剂时仅为轻度活动或临床缓解（可能因既往治疗失败而提前换药），不符合RCT要求的中重度活动性。

病变范围：UC仅累及直肠（直肠炎）的患者占全部UC病例的14%，但多数RCT排除此类患者。

复杂表型：CD伴有狭窄或穿透性病变（B2/B3表型）者占CD患者的22%，同样常被排除。然而，真实世界中这些复杂表型正是生物制剂的重要应用场景，尤其是合并腹腔脓肿或肠瘘者。

（二）年龄与合并症

研究显示，合并症标准未满足者在UC中高达59.5%，在CD中为20.8%；年龄上限在部分试验中直接排除65岁以上者。现实中，IBD发病年龄呈双峰分布，老年患者比例持续上升。一项荟萃分析估计约18%的IBD患者存在衰弱状态（frailty），且这一比例随人口老龄化将进一步增加。老年患者常伴有心血管病、糖尿病、慢性肾病等，被RCT拒之门外，导致该人群的治疗证据严重匮乏。

（三）既往生物制剂暴露

治疗相关标准中，既往使用过生物制剂者被排除，这在英夫利西单抗的经典试验中导致83%的患者不合格。随着临床实践中生物制剂序贯治疗的普及，越来越多的患者在启用新药时已有多次生物制剂暴露史，而这部分群体在真实世界中恰恰最需要新型药物，却缺少RCT数据支持。

（四）感染风险与合并用药

活动性结核、乙肝、HIV等感染指标的筛查，以及联合免疫抑制剂的使用限制，也排除了相当比例的患者。然而，在严格监测下，许多潜伏感染患者可在预防性治疗下安全使用生物制剂，真实世界中的灵活性远高于RCT。

符合与不符合RCT标准患者的疗效与安全性比较

（一）短期与长期临床结局

Casas Deza等的研究核心发现是：在经典试验标准下，合格组与不合格组在诱导期（14-16周）的临床应答率（46% vs. 43%）、临床缓解率（47% vs. 38%）以及维持期（54周）的应答率（26% vs. 28%）、缓解率（52% vs. 48%）均无统计学差异。这一结果在新试验标准下同样体现在短期应答率上，但长期缓解率出现差异（合格者59% vs. 不合格者49%，P=0.019），提示更严格筛选下的合格患者可能在长期维持中获益稍优，但绝对差异仅10个百分点，临床意义有限。

（二）安全性及不良事件

两组间不良事件总发生率（约9.6%-12%）和因不良事件停药率无显著差异。尽管老年和衰弱患者理论上风险更高，但本研究并未观察到不合格组安全性信号增强，这可能与临床医生在实际中更加审慎的个体化用药监测有关。

（三）药物持久性（治疗留存率）

生存分析显示，经典试验下合格与不合格患者的中位药物留存时间无差异（HR=1.01，95%CI 0.73-1.38）；即使仅纳入中重度活动者，结果依然稳健（HR=1.08）。按药物分层，阿达木单抗两组无差异，乌司奴单抗合格组持久性更佳，维得利珠单抗不合格组持久性反而更优，提示药物特性与患者群体异质性交互复杂，不宜一概而论。

多因素Cox回归进一步确认，在调整IBD类型、药物种类、年龄后，是否合格对治疗持久性无独立影响（HR=1.32，0.91-1.90），而药物种类是显著影响因素（如英夫利西单抗停药风险高于阿达木单抗，HR=1.77）。

对临床实践和试验设计的启示

（一）RCT结果的推广需谨慎

当前研究有力表明，仅以RCT入组标准衡量，真实世界大多数IBD患者并不在试验证据的覆盖范围内。然而，由于不合格者的实际疗效和安全性并未明显劣于合格者，临床医生不应因患者不符合历史RCT条件而拒绝使用生物制剂。相反，应结合患者个体疾病轨迹、合并症、偏好及药物可及性综合决策。

（二）呼吁更具包容性的试验设计

1.放宽年龄和合并症限制：建议将老年和衰弱患者作为特定亚组纳入，或设计专门的实效性试验（pragmatic trial），以获取直接证据。

2.纳入复杂表型：CD的狭窄、瘘管型及UC的直肠炎型应不再被一刀切排除，至少应在亚组分析中单独评估。

3.允许既往生物制剂暴露：在非劣效或头对头设计中，可纳入生物制剂经治患者，以反映真实治疗序列。

4.采用复合终点和患者报告结局：除临床活动度外，考虑生活质量、工作能力、粪便钙卫蛋白等客观指标，使终点更贴近实际获益。

（三）真实世界证据的补充价值

鉴于RCT的外推性局限，高质量的真实世界研究（注册登记、前瞻性队列、倾向评分匹配分析）应被视为补充而非替代证据。监管机构在审批新适应证时，可要求附加RWE承诺，以覆盖RCT未充分代表的亚群。

局限性及未来研究方向

现有证据主要来自单中心回顾性设计，可能存在选择偏倚（三级转诊中心患者病情更重）。此外，RCT的入组条件需依据试验方案原文逐条比对，部分标准（如实验室阈值、内镜评分）在回顾性病历中难以精确复原，可能导致符合率低估。未来应开展多中心、前瞻性登记研究，并开发标准化工具以快速评估患者“试验合格性”，同时利用机器学习模拟不同入组标准对结局的影响，为优化试验设计提供数据支持。

结论与临床启示

真实世界中绝大多数IBD患者无法满足生物制剂注册RCT的入组标准，主要障碍来自疾病活动度、表型、年龄、合并症及既往治疗史。然而，这些“不合格”患者在启动生物制剂后，其临床应答、缓解、安全性和药物持久性与合格患者整体相当，提示现行RCT的过度限制性可能缺乏充分的临床必要性。未来的临床试验应在维持科学严谨性的同时，积极拓展入选标准，提升结果的普适性，从而实现从“理想疗效”到“真实效果”的跨越。临床医师也应在证据解读中权衡RCT内部效度与外部效度的平衡，以个体化原则指导IBD生物制剂的合理应用。

参考文献：

Casas Deza D, Larrubia Domínguez C, Pascual Oliver A,et al. Patients Included in Clinical Trials of Biological Drugs for Inflammatory Bowel Disease Do Not Represent the Real-World Population. Am J Gastroenterol. 2026 Jun 1;121(6):1424-1434.