PNAS：AI从头设计多肽，阻断蛋白-蛋白相互作用，治疗糖尿病性神经痛

糖尿病相关神经病理性疼痛（DNP），是糖尿病常见的严重并发症之一，约 25%–30% 的糖尿病患者受其困扰，临床表现为自发性疼痛、机械性痛觉过敏及异常感觉等。然而，该疾病的病理机制目前尚未完全阐明，特别是由外周神经损伤所引发的中枢敏化机制仍不明确，这导致了有效治疗手段的匮乏。

近日，安徽医科大学口腔医学院王海涛团队联合中国科学技术大学张智团队等，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：Galectin-related protein, a key contributor, drives diabetes-associated neuropathic pain 的研究论文。

该研究发现了糖尿病相关神经病理性疼痛（DNP）的关键驱动因子——LGALSL 蛋白，解析了其维持 DNP 的分子机制，为临床开发新型镇痛药物提供了潜在靶点。

研究团队联合【科晶生物】通过 AI 从头设计多肽，为该研究量身打造了阻断肽——PEP1，成功实现对糖尿病相关性神经病理性疼痛（DNP）症状的有效改善，相关成果已成为多肽药物开发领域的典型案例。

在这项研究中，研究团队通过蛋白质组学筛选，发现了一种此前未被表征的蛋白——半乳糖凝集素相关蛋白（LGALSL），该蛋白在糖尿病相关神经病理性疼痛（DNP）模型大鼠的脑脊液和前扣带皮层（ACC）细胞外液中显著上调。外源性给予 LGALSL，会通过激活 ACC 中的谷氨酸能神经元（ACC^Glu）以降低机械痛阈。化学遗传学操作和功能实验进一步揭示，神经元来源的 LGALSL 直接与 ACC 星形胶质细胞中特异性表达的波形蛋白（vimentin）结合，从而激活这些星形胶质细胞。这些被激活的星形胶质细胞随后释放胶质递质——D-丝氨酸，进而刺激 ACC^Glu，维持其中枢敏化，驱动糖尿病大鼠的机械性痛觉过敏。

ACC 星形胶质细胞与神经元互作，介导糖尿病相关神经病理性疼痛

在上述发现的基础上，研究团队联合科晶生物，通过 AI 从头设计并合成了一种多肽——PEP1，其能够阻断 LGALSL 与波形蛋白的结合，从而缓解 LGALSL 诱导的机械性痛觉过敏，改善糖尿病相关神经病理性疼痛（DNP）相关症状。

阻断 LGALSL-波形蛋白的相互作用，可缓解 STZ 诱导的 DNP

总的来说，该研究确立了 LGALSL 依赖的星形胶质细胞介导的 ACC^Glu 神经元过度激活，作为糖尿病相关神经病理性疼痛（DNP）的一种新的病理机制，并通过 AI 从头设计多肽，提供了高效、特异性的新候选方案，填补了 DNP 靶向治疗的空白。

合肥科晶生物技术有限公司为该研究提供了 AI 辅助药物开发工作，成功设计了 LGALSL 与波形蛋白结合的阻断肽——PEP1。