Nature Biotechnology：陈佳/杨力/洪佳旭合作开发VLP递送系统，实现体内高效胞嘧啶碱基编辑

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

病毒样颗粒（Virus-like Particle，VLP）在递送基因组编辑工具方面具有广阔前景，但 VLP 介导的胞嘧啶碱基编辑器（CBE）在体内的有效性仍有限。

2026 年 7 月 10 日，上海科技大学陈佳团队联合复旦大学杨力团队和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭团队（朱俊杰、丁琳、李吉方、刘铠铭、朱星宇为论文共同第一作者），在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Efficient in vivo cytosine base editing via virus-like particles with uracil DNA glycosylase inhibition 的研究论文。

该研究发现，体内胞嘧啶碱基编辑器（CBE）编辑效率低的根本原因在于对尿嘧啶 DNA 糖基化酶（UNG）的抑制不足。研究团队对他们之前开发的一种 CBE——变形式碱基编辑器（tBE）进行了改造，并开发了一种 VLP 递送系统，以增强对尿嘧啶 DNA 糖基化酶抑制蛋白（UGI）的招募。其中，tBE-VLP4 在小鼠肝脏及视网膜中实现了高效的 C-to-T 编辑，并在多种小鼠疾病模型中展现出显著的治疗效果，且在体外和体内均未检测到可识别的脱靶编辑，其特异性优于腺相关病毒（AAV）或 LNP-mRNA 的递送方式。该研究确立了 tBE-VLP4 作为一种精准、高效的体内胞嘧啶碱基编辑系统。

利用病毒样颗粒（VLP）作为递送工具，可将编辑器以核糖核蛋白复合物（RNP）或者 mRNA 的形式瞬时递送到细胞内，相比 AAV 或质粒递送，VLP 可减少编辑器长期表达带来的脱靶编辑和潜在安全风险。

此前，VLP 已被用于递送 Cas9-sgRNA、腺嘌呤碱基编辑器（ABE）和先导编辑器（PE），但其介导的胞嘧啶碱基编辑器（CBE）在体内的编辑效率仍然有限。CBE 通过将胞嘧啶脱氨形成尿嘧啶，最终实现 C-to-T 转换。然而，细胞内源性尿嘧啶 DNA 糖基化酶（UNG）会识别并切除 DNA 中的尿嘧啶，降低 C-to-T 编辑效率并增加副产物。传统 AAV 或质粒递送可以持续表达 UGI 蛋白来抑制 UNG，而 VLP 递送只提供一次性、有限量的 UGI 蛋白。

当使用 AAV 或质粒递送 CBE 时，UGI 蛋白持续翻译可提供持久的 UNG 抑制；然而，在 VLP 递送系统中，UGI 蛋白仅短暂、一次性供应，导致 UNG 抑制不足，从而限制了体内 CBE 的效率。

研究团队发现，UNG 抑制不足，可能限制了 VLP 递送 CBE 在体内的编辑效率。相较于野生型细胞，hUNG/hSMUG1 双敲除细胞中的 C-to-T 编辑效率显著提升，同时 C-to-A 和 C-to-G 副产物明显减少。这一结果证实了内源性尿嘧啶 DNA 糖基化酶活性是限制 VLP-CBE 编辑效率的重要因素。为解决 UNG 抑制不足导致的 C-to-T 编辑效率低下这一核心问题，研究团队对 tBE 系统和 VLP 包装策略进行了系统优化，在 tBE 中引入额外 RNA 适配体，以增强 UGI 的招募能力，并构建了多种改良型 VLP 系统。其中，优化后的 tBE-VLP4 显著提高了 VLP 中 UGI 和 sgRNA 的装载水平，在 293FT、HeLa、U2OS 以及猴源 FRhK-4 细胞中均表现出稳定、高效的胞嘧啶碱基编辑能力。进一步结果显示，tBE-VLP4 还可适配 Cas9 SpG 变体及传统 CBE 架构，提示该系统具有良好的通用性和可拓展性。

tBE-VLP4

在小鼠体内实验中，tBE-VLP4 展现出良好的编辑效率和疾病干预效果。单次尾静脉注射后，tBE-VLP4 在小鼠肝脏 mPcsk9 位点实现平均 46.0% 的 C-to-T 编辑，并显著降低血清 PCSK9 蛋白和总胆固醇水平。在遗传性酪氨酸血症 I 型小鼠模型中，研究团队利用 tBE-VLP4 靶向编辑 mHpd 位点，最高编辑效率达到 64.2%。该处理成功挽救了小鼠体重下降和死亡表型，并明显改善肝功能损伤。

此外，研究团队还通过视网膜下注射将 tBE-VLP4 递送至视网膜色素上皮细胞，靶向编辑 mVegfa 位点，平均编辑效率达到 24.2%。在激光诱导的脉络膜新生血管病变模型中，该策略显著减轻病变程度，并对视网膜功能起到保护作用，提示 tBE-VLP4 不仅适用于肝脏编辑，也具备向眼科疾病治疗拓展的潜力。

在安全性方面，研究团队在体内外实验中均未检测到 tBE-VLP4 诱导的明显 DNA 或 RNA 脱靶编辑。与 AAV 或 LNP-mRNA 递送方式相比，tBE-VLP4 表现出更好的编辑特异性。

总的来说，该研究阐明了 VLP 递送的 CBE 在体内效率受限的关键机制，并据此建立了高效、精准的体内胞嘧啶碱基编辑平台 tBE-VLP4，为安全、高效的体内基因编辑治疗提供新的技术路线。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03227-9

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