2026 BOC | 从跟跑到领跑：方文峰教授谈中国原研药如何完成肺癌治疗“四连击”

方文峰教授：今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由周彩存教授团队牵头开展的OptiTROP-Lung05研究公布了其口头报告数据。该研究是一项大型Ⅲ期临床试验，旨在评估中国原研TROP2 ADC联合帕博利珠单抗（PD-1抗体）对比帕博利珠单抗单药治疗的疗效与安全性，主要研究终点为PFS。研究结果显示，联合治疗组在PFS方面取得了显著获益，HR达0.35，相当于疾病进展风险降低65%。尽管中位PFS数据尚未成熟，但根据统计学模型预测，其中位PFS有望超过16个月，创下该领域历史新高。

这一结果具有里程碑意义，标志着ADC药物正从传统化疗的补充角色迈向一线治疗的新阶段。长期以来，驱动基因阴性非小细胞肺癌的一线标准治疗为化疗联合免疫治疗，其中位PFS约为9至10个月。而OptiTROP-Lung05研究首次在PD-L1阳性人群中证实，以ADC替代传统化疗联合免疫治疗，可将中位PFS提升至15个月以上，有望重塑当前治疗格局。该研究不仅体现了中国创新药物在全球范围内的领先布局，也预示着ADC联合免疫治疗将成为该领域未来的标准治疗方向。当前，全球多家制药企业正加速推进同类产品的临床研发，而此项研究的阳性结果为ADC药物全面迭代传统化疗提供了有力循证支持。

方文峰教授：目前，针对携带EGFR、ALK等驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，临床首选治疗策略为靶向治疗。然而，靶向治疗并非根治性手段，患者最终均会面临获得性耐药问题。当前临床应对策略主要集中于耐药发生后的后续药物研发与治疗方案调整，但学界始终在探索另一方向：能否在获得性耐药出现之前提前干预，将治疗关口前移，从而延缓耐药发生，延长患者从靶向治疗中的临床获益时间。这一方向已成为领域内共同努力的目标。

我们团队近期在《Cancer Cell》杂志上报道了一项创新性研究发现：在靶向治疗压力下，患者肿瘤于治疗初期显著缩小，但在残留病灶中，膜蛋白TROP2表达水平显著上调。基于此发现，我们提出将已获批的TROP2 ADC提前至一线，与EGFR TKI联合应用，以延缓耐药。临床前研究已证实，该联合策略可有效延缓耐药并延长无进展生存期。

基于上述临床前证据，团队率先在全球开展了一项TROP2 ADC联合奥希替尼一线治疗的单臂Ⅱ期研究，初步数据亦发表于《Cancer Cell》。尽管研究公布时中位无进展生存期尚未成熟，但18个月无进展生存率已超过70%，提示联合治疗的中位无进展生存期有望超过18个月，甚至突破20个月。

基于Ⅱ期研究的积极结果，我们已领先全球启动了一项中国原研TROP2 ADC联合奥希替尼对比奥希替尼单药一线治疗的Ⅲ期随机对照试验，旨在系统评估该联合方案延缓耐药的效果。目前该Ⅲ期研究已完成患者入组，正处于随访阶段，主要终点数据预计将于今年下半年至年底前读出。

既往研究已证实，TROP2 ADC在EGFR突变患者靶向治疗耐药后的二线治疗中，无论无进展生存期还是总生存期均显著优于传统化疗；同时，一线化疗联合奥希替尼的疗效亦已超越奥希替尼单药，成为当前标准治疗。在此基础上，基于机制层面的合理性及前期临床数据的支持，我们有充分信心认为，TROP2 ADC联合奥希替尼一线治疗将显著延长患者无进展生存期，有望改变现有临床实践，成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的新策略，并为延缓靶向治疗耐药提供有效路径。

方文峰教授：针对EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者在靶向治疗耐药后的治疗策略，领域内已进行了长达十余年的持续探索，旨在寻求新的突破性治疗手段，使耐药后患者仍能获得有效治疗。在这一背景下，免疫治疗成为备受关注的重要方向之一。

早期国际学术界曾开展两项大型Ⅲ期临床研究——CheckMate-772研究和KEYNOTE-789研究，分别评估化疗联合纳武利尤单抗（O药）或帕博利珠单抗（K药）在EGFR突变靶向耐药后的疗效。然而，两项研究均未取得阳性结果，未能观察到无进展生存期的获益。后续分析表明，EGFR突变型肺癌属于典型的免疫“冷肿瘤”，肿瘤局部T细胞浸润稀少，因此单用PD-1/PD-L1抑制剂难以产生临床获益。

基于这一机制性认识，我们团队开始关注中国原研的抗VEGF与PD-1双特异性抗体。抗血管生成治疗可使肿瘤血管正常化，从而促进T细胞浸润，实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化。基于这一理论，我们开展了早期Ⅱ期研究，采用化疗联合抗VEGF/PD-1双抗方案，结果显示客观缓解率达65%，中位无进展生存期为8.5个月。

在此基础上，我们启动了全球首个针对EGFR突变冷肿瘤靶向耐药后、评估化疗联合抗VEGF/PD-1双抗对比含铂双药化疗的Ⅲ期随机对照试验。研究证实，联合治疗组的无进展生存期显著获益，风险比降至0.4左右；长期随访进一步观察到总生存期获益，风险比为0.73，相当于死亡风险降低27%，这是肺癌领域首次在EGFR突变型冷肿瘤中通过免疫治疗联合策略取得生存获益。

该研究的意义在于，打破了EGFR突变型肺癌无法从免疫治疗中获益的传统认知，为EGFR突变阳性肺癌患者提供了新的治疗选择，特别是中国患者可率先通过国产原研创新药物获得生存延长与临床获益。

方文峰教授：这是一个偏重基础科学层面的问题。临床对EGFR突变的认知正逐步深入。早年对EGFR突变的认识主要集中于经典突变类型，即19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变。随着精准医学的推进，写入指南的EGFR突变分型现已扩展为三大类：第一类为经典突变；第二类为20号外显子插入突变；第三类为18、20、21号外显子非经典突变。针对这三类突变，临床已开发出差异化的治疗策略，各类亚型对EGFR TKI的响应各不相同。经典突变遵循“三代同堂、三代优选”原则；20号外显子插入突变方面，国内已率先获批索沃替尼等高选择性小分子TKI；非经典突变领域亦在加速开发基于三代TKI及高度选择性抑制剂的相应策略。

前述EGFR融合突变属于临床极为罕见的特殊突变亚型，在EGFR突变中占比约为1%，甚至更低。鉴于中国人口基数庞大、肺癌高发，即便低于1%的发生率，仍对应一定数量的患者群体，因此不容忽视，需积极探索其独特治疗策略。临床前转化研究发现，单用EGFR-TKI对该融合亚型无效，呈现原发耐药。深入机制研究表明，该类融合同时依赖EGFR激酶及其融合伴侣激酶的双重活性。这一发现提示，治疗策略需同时靶向EGFR及融合伴侣激酶，而非单一抑制EGFR。

该研究的创新性不仅深化了对EGFR罕见融合突变的认识，更提出了具有普适性的理论启示：临床检测到的融合基因，除需关注融合激酶本身的磷酸化活性外，还应系统评估新融合是否真正唯一依赖该激酶活性，抑或同时依赖融合伴侣的活性。这一认识对临床决策、新药开发及方案设计具有决定性价值。该研究不仅对EGFR融合突变患者具有重要指导意义，也为临床上其他融合基因的机制理解和治疗策略提升提供了理论依据。

编辑 | 佼娇

视频 | 粘洞

审核 | 晓娟 鹏哥 方文峰

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