近日欧盟委员会发布公告称，已发布两种新型肺癌药物的联合临床评估（JCA）报告，分别是芦比替定（Zepzelca，Jazz制药）和他拉坦单抗（Imdylltra，安进），两款药均用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。^[1]

截图来自欧盟官网

JCA是欧盟卫生技术评估（HTA）法规的核心部分，其提供的报告为各成员国后续的国家定价和报销谈判提供了统一的临床证据基础，换言之，报告结论将会直接影响药品在欧盟各国的可及性和商业成功。^[2,3]

除各成员国外，作为权威的临床评估，这份报告也很可能被英国（NICE）、加拿大（CADTH）、澳大利亚（PBAC）等国家的卫生技术评估机构参考。

在本次公示的两份报告中，关于芦比替定的结论与早期推论大相径庭——Zepzelca联合阿替利珠单抗作为维持治疗，能延缓疾病进展（PFS），但未能显著延长总生存期（OS） ，同时带来了更多的副作用和部分生活质量的恶化。

Zepzelca的JCA报告都说了什么？

Zepzelca的JCA报告基于IMforte III期试验（比较芦比替定+阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗单药，用于一线诱导化疗后未进展的ES-SCLC患者维持治疗）。报告的核心结论如下：

• PFS延长：研究者评估的无进展生存期（PFS）在联合治疗组显著优于单药组（名义p值显著）。

• OS获益随数据成熟度减弱：在首次数据截止（2024年7月29日）时，OS达到统计学显著；但在最终预设数据截止（2025年2月12日）时，OS的效应量衰减，HR更接近1（名义p值）。

• 安全性更差：任何AE、严重AE、≥3级AE的发生率均显著高于阿替利珠单抗单药组。

• 生活质量部分恶化：身体功能、角色功能、恶心呕吐等维度，联合治疗组显著劣于单药组。

• 偏倚风险：对于ORR、完全缓解率、DoR、所有PRO和所有安全性结局，偏倚风险被评为“高” 。

截图来自JCA报告

从“二线明星”到“一线求生”

Zepzelca现以“芦比替定+阿替利珠单抗”联合用药的身份在欧洲获批，并瞄准了一线维持治疗市场。但实际上，它一开始的目标是单独用药的二线治疗市场。

2020年6月，基于II期B-005试验（ORR 35.2%，中位DOR 5.3个月），Zepzelca获得FDA加速批准，用于铂类药物经治的转移性SCLC。^[4]绿叶制药也自称为 “近27年来首个获批用于二线SCLC的新化学实体” 。^[5]

截图来自FDA官网

FDA的“加速批准”通道，旨在让那些针对严重疾病、能填补未满足医疗需求的药物，基于替代终点先一步上市。

作为交换条件，药企必须开展确证性试验。^[6]这是一项通常规模更大、设计更严谨、耗时在1至5年的III期随机对照试验。其目的，就是将之前基于“替代终点”的疗效推测，升级为对“临床获益”的实锤验证。

PharmaMar对此早有准备，早在2015年就开始了名为ATLANTIS的首个确证性试验，于2015年启动，试验长达5年时间，2020年12月3日以未达到总生存期（OS）的主要终点，宣告失败。

为避免读者理解混乱，先补充说明一下，本文会提到的与Zepzelca相关的企业信息。PharmaMar是原研方和全球生产供应方，Jazz制药代理美国与加拿大，绿叶制药代理中国，还有全球其他合作方和地区，此处不再罗列。

截图来自摩熵医药企业版

回到ATLANTIS试验，这个结果并没有改变“二线治疗SCLC”的定位，因为综合分析后认为本次试验设计存在严重缺陷。它测试的是2.0mg/m²的低剂量Zepzelca联合多柔比星，而非FDA批准的3.2mg/m²单药标准剂量。

FDA也同样认为试验失败很可能与剂量使用错误有关，并未立即撤销Zepzelca的加速批准，而是给了Jazz制药一个“补考”机会。^[7,8]

很可惜，这场千万美元的教训甚至没有买到一个正确的市场定位。

不难注意到，双方此时只是更多地认为失败与剂量使用错误有关，但也暗含了另一种可能，那就是Zepzelca确实不符合二线适应症。

于是，Jazz制药和PharmaMar做了一个最全面的决定，不把鸡蛋放在一个篮子里，同时开启“LAGOON”试验和“IMforte”试验，前者为继续FDA的确证性试验，后者为探索性试验，开拓一线维持治疗的可能性。

我们先来看LAGOON,III期试验，该试验计划招募患者数量达705名。^[9]又一个5年，又一次失败。2026年6月，LAGOON试验宣告未达到OS主要终点。Zepzelca单药组中位OS为8.7个月，甚至低于对照组的10.7个月。这相当于死亡风险增加了19%，威胁到了FDA的加速批准。^[10]

以上两次失败，彻底动摇了Zepzelca作为二线单药疗法的根基。

截图来自Jazz制药官网

接着说“IMforte”试验，笔者认为这个试验的启动以及最后的结果，都很好地体现了成熟企业的风险控制能力以及对项目价值的挖掘能力。

对于Jazz制药和PharmaMar而言，IMforte试验是一个在当下阶段，不论如何都应该做的试验，若LAGOON试验失败，IMforte试验则可以为其兜底；若LAGOON试验失败，IMforte试验也是拓宽市场的机会。

对于罗氏而言，可以巩固Tecentriq的市场地位，从“一线诱导化疗”拓展至“一线维持治疗”。

该试验由罗氏申办，是首个在ES-SCLC一线维持治疗中，同时证明无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均获得统计学及临床意义上改善的III期研究。^[11]

IMforte试验的阳性结果是Zepzelca的市场定位的基础，同时也直接促成各国监管的批准。

• 美国FDA：于2025年10月2日批准了芦比替定联合阿替利珠单抗，用于ES-SCLC的一线维持治疗。

• 欧盟EMA：该试验数据也是支持其近期在欧盟获批的核心证据之一。

将IMforte III期试验结论与本次JCA报告结论进行对比分析，可以发现，两次结论是有差别的，尤其是对于总生存期的看法：IMforte试验在首次分析时达到了OS主要终点。但JCA报告指出，随着数据成熟（更多患者死亡），OS的治疗效应“衰减”了，风险比（HR）升高并趋近于1，不再具有统计学意义。这意味着，联合治疗带来的早期生存优势，在更长的时间维度上被稀释了。

Zepzelca从“近27年首款”到“未能延长生存”跌宕起伏，早期市场定位被2次失败的结果扭转，正叹山重水复疑无路时，IMforte试验又说柳暗花明又一村，当公司铆足全力向一线维持治疗进军时，JCA报告又严谨指出其在OS上的不足，可谓一波三折。

截至目前，Zepzelca已在10+个国家和地区获批，包括美国（2020）、欧盟（2026年）、中国内地（2024年）、澳大利亚、新加坡、加拿大、瑞士等。

截图来自摩熵医药企业版

短期来看，一线维持治疗将成为Zepzelca的核心增长引擎——2026年Q1销售额达1.01亿美元、同比增长60%，这一势头能否延续，将取决于一线维持治疗适应症的市场渗透速度。而二线适应症则面临FDA审查和潜在的标签限制，市场份额预计将持续萎缩。与此同时，欧盟JCA报告将为各成员国的医保谈判提供依据，在此情况下，报销范围和条件可能面临限制。^[13]

加速批准的快车道利弊兼具：仅靠单臂II期试验结果，并不足以准确定位和评估一款药物的真实价值，仍需经过严格III期确证性试验的检验以及真实世界数据的验证。Zepzelca的案例表明，其最终被证明的价值比最初希望的狭窄得多——在一线维持治疗中仍有意义，但在二线治疗中，已失去竞争位置。这并不是一个“失败”的结局，反而是另一个真相的体现：科学的价值，往往是在反复验证中被重新定义的。

参考文献：

[1]European Commission,Commission publishes joint clinical assessment reports on two new lung cancer medicines

[2]Johns A, Andrade A, Johal S, Ryan J. EU Joint Clinical Assessment: A Framework for Optimising Use with Cost-Effectiveness Decision-Making. J Mark Access Health Policy. 2025 Oct 9;13(4):52. doi: 10.3390/jmahp13040052. PMID: 41142925; PMCID: PMC12551043.

[3]ISPOR,From JCA to Local PR: Evaluating Impact Across Europe.

[4]FDA，FDA grants accelerated approval to lurbinectedin for metastatic small cell lung cancer

[5]绿叶制药,绿叶制药宣布治疗小细胞肺癌创新药赞必佳® （注射用芦比替定）获得国家药品监督管理局上市批准

[6]JAMA,Pathway Revisiting the FDA's Accelerated Approval

[7]BioSpace,FDA Keeps Jazz's SCLC Treatment on theMarket Despite Failed Confirmatory Trial

[8]Fierce Pharma,FDA keeps Jazz's lung cancer accelerated approval in place—for now—despite failed trial and calls for withdrawal

[9]Jazz Pharmaceuticals,PharmaMar and Jazz Pharmaceuticals Announce Initiation of Confirmatory Phase 3 Clinical Trial of Zepzelca® (lurbinectedin) for the Treatment of Patients with Relapsed Small Cell Lung Cancer

[10]The Clinical-Trial Vanguard,Jazz and PharmaMar Just Ran Out of Runway: Zepzelca’s Confirmatory Failure Is an Accelerated Approval System Under Stress

[11]Roche,Roche’s Tecentriq combined with lurbinectedin shows significant survival benefit in extensive-stage small cell lung cancer

[12]OncLive,First-Line Maintenance Lurbinectedin Plus Atezolizumab Boosts Survival in ES-SCLC

[13]cancer network,Real-World Lurbinectedin Exhibits Safety and Modest Efficacy in ES-SCLC

[14]European Commission,JCA summary report on lurbinectedin (Zepzelca)

[15]摩熵医药企业版,全球药物研发数据库

END

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