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数据库Cell子刊：ICB的"隐藏代价"，四川大学马学磊/刘吉峰发现PD-1阻断诱导NK细胞衰老，双阻断为胰腺癌破局
免疫检查点阻断疗法（ICB）在胰腺导管腺癌（PDAC）中疗效有限。
2026年6月19日，四川大学马学磊、刘吉峰共同通讯在
Cell Reports（IF=7.7）
在线发表题为
Dual blockade of PD-1 and NKG2A prevents NK cell senescence and reprograms the immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer
的研究论文。
本研究证实，ICB诱导的IFN-γ信号会上调胰腺肿瘤细胞表面H2-T23分子；该分子与自然杀伤细胞（NK细胞）表面NKG2A结合后，通过激活p38MAPK及STAT1/3通路诱导NK细胞衰老，进而削弱NK细胞杀伤活性、抑制抗肿瘤免疫应答。
联合阻断PD-1与NKG2A可有效阻止NK细胞衰老、恢复NK细胞功能，并增强抗肿瘤免疫。机制层面，该联合疗法能促进NK细胞分泌CCL5，并以NK细胞依赖的方式促进CD8⁺T细胞浸润，同步激活固有免疫与适应性免疫。对9种癌症的单细胞测序数据分析进一步发现，免疫治疗后普遍出现NK细胞衰老加剧现象，提示该机制可能是一种泛癌共有机制。
综上，本研究证实NK细胞衰老是免疫治疗耐药的核心机制，并支持PD-1与NKG2A双重靶向策略作为极具前景的PDAC治疗方案。
胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，具备极强转移能力与高侵袭性。但多数患者确诊时已至晚期，仅有少数符合手术指征，大部分患者需接受全身治疗。尽管多药联合化疗可延长转移性患者生存期，但传统放化疗仅能短暂控制PDAC病情。
免疫检查点阻断疗法（ICB）在PDAC中疗效有限，仅高PD-L1表达、高肿瘤突变负荷的肿瘤可产生治疗应答。该现象主要源于PDAC恶劣的肿瘤微环境（TME）：以纤维化、缺氧、免疫抑制为典型特征。因此，提升PDAC对ICB的敏感性，已成为肿瘤免疫治疗领域亟待攻克的关键难题。
现有研究证实，干扰素-γ（IFN-γ）与抗原呈递是抗肿瘤免疫、ICB发挥疗效的关键基础。IFN-γ可上调经典主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（MHC-I），同时上调非经典MHC-I分子。经典MHC-I上调对ICB兼具双重作用；而非经典MHC-I分子，尤其是H2-T23，主要发挥免疫抑制效应。
H2-T23作为抑制性配体，可结合NK细胞与CD8⁺T细胞表面的NKG2A/CD94复合物，抑制细胞杀伤功能。小鼠CRISPR筛选实验进一步佐证该结论，证实H2-T23是限制免疫治疗效果的关键因子。近年来，NKG2A/H2-T23通路已成为肿瘤免疫治疗极具潜力的靶点。
多项基础研究与临床试验正在探索NKG2A阻断剂联合PD-1/PD-L1抗体方案，该联合策略在多种肿瘤中展现出可观疗效。NKG2A是NK细胞、CD8⁺T细胞表面的抑制性受体，靶向该受体可同时活化两类免疫细胞，同步激活固有免疫与适应性免疫。
现有研究表明，抑制性免疫检查点可以推动免疫细胞衰老。免疫细胞衰老现已被视作肿瘤实现免疫逃逸的重要机制。在持续抗原刺激、慢性炎症、代谢应激或DNA损伤条件下，T细胞、NK细胞等免疫细胞常会发生伴随衰老的功能衰退。
慢性感染或肿瘤微环境均可诱发免疫细胞衰老。衰老免疫细胞会发生表型改变，并呈现免疫抑制特征。靶向免疫衰老是提升ICB疗效的全新研究方向。
图形摘要（图源自
Cell Reports
）
本研究发现，胰腺癌中免疫治疗激活的IFN-γ信号通路会上调H2-T23，二者形成配体-受体配对并结合NKG2A。该相互作用诱发DNA损伤，继而激活p38MAPK-STAT1/STAT3通路，最终造成NK细胞衰老。联合阻断PD-1与NKG2A可显著抑制NK细胞衰老、恢复其杀伤功能，并通过促进CCL5分泌增加CD8⁺T细胞浸润。
本研究阐明H2-T23/NKG2A通路在重塑肿瘤免疫微环境中的核心作用，同时证实αPD-1与αNKG2A双重阻断策略具备临床应用价值，可克服PDAC免疫治疗疗效不佳的难题。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117583
