Mol Cell：西湖大学杨培国等团队揭示抗甲病毒新策略：破坏nsP3-RBP共凝聚体阻断病毒基因组保护与复制

病毒感染对人类健康造成重大负担，并持续对社会构成威胁。病毒感染过程中经常观察到病毒包涵体（viral inclusion bodies）和大型病毒复制复合体的形成，这表明特定病毒蛋白在宿主细胞内发生凝聚是感染周期中的一种普遍现象。

液-液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）已被提出作为细胞区室化的一种机制，同时也是轮状病毒、埃博拉病毒、麻疹病毒、甲型流感病毒、水疱性口炎病毒（VSV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、SARS-CoV-2等病毒包涵体形成的重要机制。近年来，多项研究强调了病毒蛋白凝聚对于病毒成功复制的重要性。然而，病毒凝聚体靶向的宿主因子及其背后的病毒–宿主相互作用机制仍然在很大程度上尚未被阐明。

塞姆利基森林病毒（Semliki Forest virus，SFV）是一种甲病毒属（alphavirus）的正链RNA病毒，被广泛用作研究甲病毒结构功能的重要模型。甲病毒家族包含许多在全球范围内流行的成员，能够引起脑炎、关节炎等严重疾病。病毒进入宿主细胞后，其正链RNA基因组利用宿主翻译机制作为模板产生4种非结构蛋白（nsPs）。

其中，nsP3的功能目前尚未得到充分理解，但已有研究表明其决定病毒的物种特异性和宿主选择。nsP3的C端结构域在不同甲病毒之间高度多样化，并进化出与多种宿主蛋白相互作用的能力，包括G3BP和FXR等蛋白。目前尚不清楚nsP3利用何种机制促进病毒复制和免疫逃逸，也尚不明确这些病毒–宿主相互作用是否能够作为抗病毒治疗靶点。

图1.全文总结图（摘自

Molecular Cell

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应激颗粒（stress granules，SGs）是在多种刺激（包括病毒感染）下形成的生物分子凝聚体。（在不同条件下，SG的形成均依赖于G3BP1/2蛋白这一关键节点以及宿主mRNA。已有研究表明，多种病毒能够诱导SG形成，而病毒蛋白又能够对SG进行广泛调控。

SG能够与病毒基因组发生凝聚，因此通常被认为是一种抗病毒机制。SFV在哺乳动物细胞中的复制依赖于被nsP3募集的宿主因子，包括G3BP1、FHL1以及其他蛋白。多项研究报道nsP3能够调控SG动态变化。然而，甲病毒nsP3、G3BP1蛋白以及SG三者之间的相互关系仍有许多问题尚待解决。

在本研究中，作者证明SFV的nsP3具有凝聚能力，并且这种能力对于病毒复制至关重要。nsP3凝聚体能够募集G3BP1/2，从而重塑宿主应激颗粒的动态变化。nsP3–G3BP1共凝聚体能够保护病毒基因组RNA免受降解，并促进病毒蛋白翻译。

G3BP1/2结合在旧大陆甲病毒（Old World alphaviruses）中广泛存在，而新大陆甲病毒（New World alphaviruses）则进化出劫持其他RNA结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）的能力，例如FXR1、FXR2和FMR1。破坏nsP3形成的病毒凝聚体能够抑制病毒复制。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00276-5