Adv Sci：浙江大学胡奇达/梁廷波发现局部给药诱导抗原扩散增强胰腺癌过继性TCR-T细胞治疗

肿瘤免疫治疗依靠激活患者自身免疫系统靶向杀伤肿瘤，疗效显著。尽管免疫治疗在多种实体瘤中已取得突破性进展，但将其应用于胰腺癌仍存在诸多难题。有效的肿瘤免疫治疗需要完整激活肿瘤免疫循环（CIC）。该循环包含一系列环节：肿瘤细胞释放肿瘤抗原、抗原呈递细胞（APCs）捕获并加工抗原、生成抗原特异性T 细胞，最终由抗原特异性T 细胞裂解肿瘤细胞。

原位肿瘤疫苗是一类免疫干预手段，利用肿瘤病灶内天然存在的肿瘤相关抗原（TAAs）从头诱导全身性抗肿瘤免疫并建立免疫记忆，通过逐级重塑修复受损的肿瘤免疫循环。抗原扩散是指机体针对初始治疗靶点以外的次级肿瘤抗原产生并放大免疫应答，是肿瘤免疫循环的起始环节，也是原位肿瘤疫苗发挥作用的核心关键。

局部区域治疗可通过促进抗原扩散启动肿瘤免疫循环，模拟原位疫苗的作用机制。该机制能够提升各类抗原呈递细胞（APCs）对抗原的加工与呈递能力，其中1型经典树突状细胞（cDC1）是最主要的抗原呈递细胞亚群，进而放大抗原特异性T细胞应答。

本团队前期研究证实，离子液体（IL）可作为新型消融试剂诱导免疫应答并触发抗原扩散。离子液体处理引发肿瘤细胞裂解后释放大量肿瘤源性抗原，使肿瘤相关抗原富集，进而产生类疫苗效应。因此，离子液体可用于实体瘤诱导疫苗应答，瘤内注射离子液体即可构成原位疫苗（ILvax）。

本研究证实，ILvax消融肿瘤后可显著强化抗原扩散；CD103⁺cDC1是重建肿瘤免疫循环的核心关键细胞，可将肿瘤抗原转运至外周淋巴器官，促进抗原特异性T细胞扩增。综上，采用ILvax局部消融肿瘤并同步激活机体针对肿瘤特异性抗原的内源性T细胞应答，有望攻克肿瘤突变负荷偏低的胰腺癌。

过继性细胞输注（ACT）疗法在部分血液系统恶性肿瘤中取得巨大成功，推动研究者探索该疗法用于难治性实体瘤的治疗。但CAR-T、TCR-T细胞在体内扩增能力与存续时间有限，叠加实体瘤自身抗原异质性、免疫抑制微环境等固有特征，大幅削弱了这类靶向细胞治疗的疗效。

肿瘤疫苗可激活机体抗肿瘤免疫，与过继性T细胞疗法联用在实体瘤治疗中具备良好潜力。目前已有多种局部给药方案可提升过继性T细胞治疗效果，但背后的分子机制尚不明确。

ILvax消融联合TCR-T细胞疗法与抗PD-1免疫治疗实现胰腺癌的清除（图源自

Advanced Science

）

本研究证实，瘤内局部注射ILvax所诱导的全身性抗肿瘤应答与传统疫苗作用相似，其本质是强化了肿瘤免疫循环的起始环节——抗原扩散。

同时值得关注的是，ILvax消融后由cDC1介导的抗原扩散，既能提升内源性CD8⁺T细胞功能，又可增强过继性TCR-T细胞活性，协同抑制原发瘤与转移瘤进展。瘤内局部给药可促进过继性TCR-T细胞活化与扩增这一发现，对推动过继性T细胞疗法在胰腺癌中的临床应用具有重要意义。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76135