Adv Sci：华中科技大学黄韬等团队发现自身免疫性甲状腺炎治疗新靶点

自身免疫性甲状腺炎（AIT）是一种器官特异性慢性自身免疫病，以自身抗体介导免疫系统攻击甲状腺组织为特征。该病典型临床表现为甲状腺弥漫性肿大、大量淋巴细胞浸润，血清甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平升高。

随着疾病进展，甲状腺滤泡细胞（TFCs）持续受损会造成甲状腺实质萎缩，最终引发亚临床甲减或临床显性甲减。此外，AIT患者罹患自身免疫性多内分泌腺综合征与甲状腺癌的风险显著升高。辅助性T细胞（Th）、B细胞、细胞毒性T细胞活化是造成TFCs损伤与凋亡的核心机制。

已有研究证实Th1、Th17细胞均可加速AIT进展，其中Th17细胞及其特征细胞因子IL-17A是启动并推动疾病发展的关键炎症介质；与之相反，调节性T细胞（Treg）主要通过抑制Th17应答发挥抗炎作用。因此Th17/Treg平衡紊乱是AIT发病的核心环节，在疾病早期尤为关键。但目前调控AIT发生发展的核心分子机制尚不明确，暂无靶向药物可有效阻断甲状腺炎症损伤、遏制甲状腺功能进行性衰退。

免疫紊乱诱发的炎症损伤是甲状腺炎的标志性特征，但甲状腺滤泡细胞（TFCs）自身在该病理过程中的作用尚未阐明。激酶插入域受体KDR（VEGFR2）除在内皮细胞中发挥经典功能外，越来越多研究证实其参与非内皮细胞的炎症应答与组织重塑。

甲状腺疾病中，KDR在甲状腺肿组织特异性上调；TFCs内VEGFA/KDR信号轴可调控促甲状腺激素（TSH）介导的滤泡重塑与甲状腺肿形成。TFCs自身可分泌VEGFA，且未接受治疗的AIT患者外周循环VEGFA水平显著升高，以上线索提示KDR-VEGFA信号通路可能直接参与AIT甲状腺炎症与组织结构重塑。

N6-甲基腺苷（m6A）是真核mRNA最丰富的内部修饰，在转录后调控中发挥关键作用。该修饰由m6A甲基转移酶（METTL3、METTL14、WTAP、RBM15/15B、VIRMA、ZC3H13，统称“甲基转移酶（写入器）”）催化，去甲基化酶（FTO、ALKBH5、ALKBH3，“擦除器”）可清除该修饰，m6A结合蛋白（YTHDC1/2、YTHDF1/2/3、IGF2BP1/2/3、HNRNPs、eIF3，“读取器”）识别该修饰。

m6A修饰可逆、动态调控mRNA稳定性、可变剪接、胞内定位与翻译过程。大量研究表明m6A介导的表观转录调控广泛参与炎症、自身免疫病、感染及肿瘤。另有遗传学研究提示METTL3基因多态性与AIT发病易感性相关，但m6A与METTL3在AIT中的功能仍缺乏系统性研究。

WD6305@TDF 的构建设计与作用机制示意图（图源自

Advanced Science

）

本研究发现AIT患者与实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）小鼠的TFCs中METTL3表达上调。研究提出科学假说：TFCs中METTL3表达升高通过m6A依赖机制激活KDR-VEGFA信号轴，诱导IL-17A/Th17炎症应答并放大炎症级联反应，最终推动AIT进展，造成甲状腺不可逆损伤。本研究阐释了AIT全新发病机制，并提出METTL3-KDR可作为临床干预的潜在分子靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202522453