GUT：空军军医大学尚玉龙等发现，NEK9激酶—可同时“拆解”癌细胞与“唤醒”免疫系统

发布时间：2026-07-02来源：iNature

免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝细胞癌（HCC）中疗效有限，这在很大程度上归因于其高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。

2026年6月26日，空军军医大学尚玉龙、韩英、Liu Yansheng、西安医学院An Yanxin共同通讯在

GUT（IF=24.6）

在线发表题为

Targeting NEK9 synergises with immunotherapy in hepatocellular carcinoma by remodelling the immunosuppressive microenvironment

的研究论文。

该研究首次揭示激酶NEK9是驱动肝癌免疫逃逸的关键“枢纽”。NEK9通过磷酸化两个关键蛋白（TRIM28和USP46），像“稳定器”一样“锁住”NF-κB2，进而上调免疫抑制分子PD-L1和招募髓源性抑制细胞（MDSCs）的趋化因子CXCL1，从而“双重”压制抗肿瘤免疫。

研究团队还开发了两种新型NEK9小分子抑制剂（MIPO、FPTP），它们不仅本身能抑制肿瘤，更能与PD-L1抗体产生强力协同效应，为攻克肝癌免疫治疗耐药提供了全新策略。

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。由于诊断时多为晚期，仅少数患者适合接受切除或肝移植等根治性治疗，而经动脉化疗栓塞等局部治疗仅能提供暂时的疾病控制。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是靶向程序性死亡受体1（PD-1）或其配体PD-L1的单克隆抗体，已成为HCC有前景的治疗选择。

鉴于仅凭PD-L1表达不能很好地预测HCC对ICIs的应答，涉及ICIs与分子靶向药物或VEGF单克隆抗体的联合方案正在进一步拓展晚期疾病的治疗格局。然而，ICIs的应答率仍然不高，通常不超过20-30%。

NEK家族包含11种丝氨酸/苏氨酸激酶，研究相对较少。在哺乳动物细胞中，该家族由11个成员组成，参与多种细胞过程，包括细胞周期进程、DNA损伤修复、凋亡和纤毛发生。NEK9作为该家族的一员，在中心体分离、纺锤体组装和DNA损伤应答中已确立其作用。

先前的研究表明NEK9在炎症信号中发挥多方面的调控功能。作为效应分子，NEK9通过调控细胞骨架动力学促进肿瘤细胞迁移和转移。作为信号调节因子，它通过介导关键蛋白的翻译后修饰来影响炎症通路，从而促进肿瘤进展。然而，尽管其在炎症信号中的作用日益显现，NEK9是否直接调控抗肿瘤免疫——特别是TME内的免疫细胞组成和功能——在很大程度上仍未被探索。

机理模式图（图源自

GUT

）

在该研究中，研究人员证明NEK9在HCC中表达上调，并通过磷酸化TRIM28和USP46导致NF-κB2稳定化和PD-L1及CXCL1等免疫抑制基因的转录激活来促进肿瘤生长。该研究还鉴定了两种新型小分子NEK9抑制剂MIPO和FPTP，它们能有效抑制NEK9活性、重塑TME并恢复CD8⁺ T细胞功能。

重要的是，NEK9抑制与PD-L1阻断联合使用可协同增强抗肿瘤免疫，为NEK9作为HCC中有前景的免疫治疗靶点提供了强有力的临床前证据。

参考消息：https://gut.bmj.com/content/early/2026/06/25/gutjnl-2026-338449

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