IF=81！把“看不见”的胞内抗原变成靶点！广西医科大学卢小玲团队开发全纳米抗体双抗，让T细胞精准杀癌

基于T细胞的免疫疗法已彻底改变肿瘤治疗格局。其中，双特异性T细胞结合剂通过同时结合T细胞和肿瘤细胞，引导免疫系统精准杀伤。然而，传统BiTE分子存在两大硬伤：一是结构不稳定、容易聚集；二是只能识别细胞表面的肿瘤抗原——而这仅占所有肿瘤特异性蛋白的不到30%。

绝大多数肿瘤抗原藏在细胞内部，以肽-MHC复合物的形式呈现在细胞表面。如何“看见”这些隐藏在细胞内的靶标，成为免疫治疗的下一个突破口。

2026年06月25日，广西医科大学卢小玲团队在

Signal Transduction and Targeted Therapy

在线发表题为

TCR-mimic bispecific nanobody-based T cell engager targeting intracellular tumor antigens for cancer immunotherapy

的研究论文，该研究提出了一种全新的解决方案：TCRm双特异性纳米抗体T细胞结合剂平台。

核心设计：用纳米抗体模仿T细胞受体

研究团队开发了一种完全基于纳米抗体的模块化平台。纳米抗体源自骆驼科动物的重链抗体，体积小、亲和力高、组织穿透性强，且不存在传统抗体中VH-VL结构域配对错误的问题。

该平台的核心设计是：用一个纳米抗体靶向T细胞表面的CD3分子，用另一个纳米抗体靶向肿瘤细胞表面的肿瘤特异性肽-MHC复合物。后者模仿了T细胞受体的识别方式，从而将T细胞重定向至此前“不可成药”的细胞内抗原。

验证成果：精准杀伤，不伤无辜

研究团队以Wilms肿瘤1和糖蛋白3为模型抗原，构建了靶向HLA-A2/WT1和HLA-A2/GPC3复合物的TCRm Bi-NbTE分子。体外实验证实，该分子能高效引导T细胞特异性杀伤表达pMHC复合物的肿瘤细胞，同时保护抗原阴性的正常细胞。

文章模式图（图源自

Signal Transduction and Targeted Therapy

）

在多种小鼠异种移植模型中——包括细胞来源的和患者来源的——TCRm Bi-NbTE显著抑制肿瘤生长、延长生存期，并增强T细胞浸润，且未出现治疗相关的不良反应。

平台意义：通用、模块化、可扩展

这项研究的突破性在于，它首次将TCRm纳米抗体的特异性整合进一个完全基于纳米抗体的T细胞结合框架中。由此产生的平台是模块化的——只需更换其中一个纳米抗体，就能适配不同的肿瘤抗原和HLA分型，为覆盖更广泛的实体瘤和血液系统恶性肿瘤提供了可能。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02745-x