Sci Adv：一箭双雕的口服纳米“特洛伊”，清华大学张灿阳/邢新会通过同一颗胶囊里同时指挥肠道和肝脏各司其职

糖尿病和高尿酸血症是两种密切相关的代谢性疾病，它们共同驱动多个器官系统发生全身性失调。在2型糖尿病（T2DM）患者中，30%~40%伴有高尿酸血症。越来越多的证据表明，高血糖与高尿酸血症之间存在一种恶性循环：升高的尿酸会损害外周组织中的胰岛素信号传导，同时促进胰腺β细胞功能障碍；而慢性高血糖则通过上调黄嘌呤氧化酶（XOD）而加速肝脏尿酸的过度生成。

这种相互作用进一步加剧了肝脏、肾脏、心血管系统（内皮功能障碍）以及脂肪组织中的代谢紊乱。传统的单一靶点疗法往往无法应对这种多器官复杂性，从而导致代谢控制不完全和疾病进展。

协调调控葡萄糖和尿酸稳态的肝肠轴（liver-gut axis）充分说明了需要能够同时调节多个器官的干预策略。目前的口服疗法仍局限于单一器官调控，无法解决糖尿病与高尿酸血症协同作用背后的多器官失调问题。因此，开发可口服给药且具有多器官靶向能力的治疗策略已成为一项迫切任务。

此外，与分别进行干预相比，单一复方制剂的给药能够减少不同药物及其药代动力学之间的潜在相互干扰，提高患者依从性，并实现对治疗效果的更好控制，从而最大化联合药物组分的协同效应。因此，作者选择高血糖和高尿酸血症这一具有临床相关性的代谢性疾病模型，以检验单一口服纳米平台是否能够实现相互关联器官之间的协调调控。

图1.多肽口服靶向递送纳米平台的设计方案（摘自

Science Advances

）

利用葡萄糖和尿酸不同的代谢途径，本研究策略性地将肠道二肽基肽酶Ⅳ（DPP-IV）和肝脏黄嘌呤氧化酶（XOD）作为靶点，开发了一种多阶段靶向口服递送系统。既往研究表明，多种生物活性肽能够作为肠道DPP-IV抑制剂发挥作用，从而增强内源性肠促胰素，尤其是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的活性，并改善葡萄糖稳态。

抑制DPP-IV能够延长GLP-1的半衰期，进而增加胰岛素分泌并改善血糖控制。先前研究发现，肽2（P2）可作为靶向肠道DPP-IV的活性肽，用于控制血糖水平。同样，另一项研究也发现肽1（P1）是肝脏中一种有效的XOD抑制剂，具有抗高尿酸血症活性。受这些研究结果启发，本平台被设计用于将P1和P2精确递送至其相应的靶器官（分别为肝脏和肠道），同时实现药物释放的时空调控。

为了实现这一设计，作者首先通过聚合反应合成了一种活性氧（ROS）响应性的两亲性嵌段共聚物——聚（β-氨基酯）-SS-聚（羧基甜菜碱）（PAE-SS-PCB）。随后，采用双重乳液（W/O/W）技术制备了包载P1肽和葡萄糖氧化酶（GOx）的聚合物囊泡（polymersomes）。

接着，通过逐层组装（LBL）技术，作者依次在负载P1的聚合物囊泡（P1-PS）表面包覆P2以及一种两性离子磷脂-聚合物偶联物。最后，作者采用溶剂蒸发法包覆肠溶材料Eudragit L100-55，以确保其在胃中的保护作用以及在肠道中的靶向释放。

口服给予P1P2NPs后，肠溶包衣通过保护纳米颗粒免受酸性降解而保证其在胃中的稳定性。当进入肠道后，pH响应性包衣溶解，使功能化有两性离子磷脂-聚合物偶联物的颗粒表面暴露于肠道环境中。PCB基团能够特异性结合肠上皮细胞上的质子偶联氨基酸转运蛋白1（PAT-1）受体，从而触发受体介导的胞吞作用，并促进其主动跨细胞转运穿过肠道屏障。

在这一过程中，肠道脂肪酶对磷脂片段的酶促降解促进了胞吞过程中的膜融合，从而使P2肽在肠道周围局部释放，而剩余完整的P1-PS则通过门静脉循环经历肝脏首过效应。肝脏中较高的葡萄糖浓度驱动GOx介导的催化反应，产生过氧化氢（H₂O₂），进而切断PAE-SS-PCB聚合物基质中的氧化还原敏感性二硫键。这种氧化断裂诱导聚合物囊泡解体，并随后在肝脏中释放包载的P1。

此外，体内生物分布研究证实，P1P2NPs能够实现靶向富集，其中P1在肝脏中富集，而P2则在肠道中长时间滞留。在糖尿病合并高尿酸血症小鼠模型中，P1P2NPs表现出优异的治疗效果，相较于传统方法展现出明显的治疗优势，表现为增强的双器官靶向能力和协调的代谢调控作用，从而验证了双靶向策略更高的治疗效能。

因此，P1P2NPs实现了：（i）P2在肠道中的特异性富集和局部释放；（ii）完整纳米颗粒跨越肠上皮的主动跨胞转运；以及（iii）在肝脏中富集后根据葡萄糖浓度响应释放P1，从而建立了对多阶段靶向药物递送过程的精确时空调控。

该策略不仅满足了多靶点系统治疗的迫切需求，也为开发能够以更高疗效和安全性管理慢性代谢性疾病的下一代口服制剂铺平了道路。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3323