NBE：复旦大学璩良/潘倩开发碱基修饰环状RNA技术，破解环状RNA“免疫原性”与“翻译效率”两大瓶颈

近年来，mRNA疫苗技术取得了显著突破。尽管如此，mRNA疫苗技术仍存在某些技术局限性，如稳定性降低。与mRNA相比，circRNA具有共价闭合的环状结构，能够抵抗RNA外切酶的降解，从而提供增强的稳定性。

2022年，研究人员建立了一个circRNA疫苗平台，证明了circRNA疫苗在小鼠和恒河猴中的有效性和安全性。随后，基于circRNA的治疗性癌症疫苗和体内嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法也被报道。

未经核苷修饰的RNA在哺乳动物细胞中表现出免疫原性并引发强烈的先天免疫应答。然而，生产具有修饰核苷而非原始核苷的蛋白质编码circRNA仍然具有挑战性，因为用相应的修饰类似物替换原始核苷会破坏circRNA两个关键元件—I型内含子和内部核糖体进入位点（IRES）——的结构，从而阻碍RNA环化和翻译起始。

如果能够在保持其正常翻译功能的同时实现circRNA的核苷修饰，则可以降低circRNA的免疫原性，并进一步增强circRNA的翻译效率和稳定性。因此，开发核苷修饰的circRNA技术是必要的。

体内产生的含有BBV的circRNAs可以实现有效的RCT（图源自

Nature Biomedical Engineering

）

在此，研究人员从黑色甲虫病毒中鉴定了一个不依赖帽结构的翻译增强子（CITE）元件，称为BBV，该元件能够驱动核苷修饰RNA的翻译以及工程化circRNA的RCT。此外，还开发了一个通过体外转录（IVT）产生“无疤痕”circRNA的系统。所得到的circRNA疫苗在抑制小鼠肿瘤生长方面优于m1ψ-mRNA疫苗。通过核苷修饰，circRNA表现出促炎细胞因子表达降低。

此外，编码胰高血糖素样肽-1（GLP-1）肽的核苷修饰circRNA降低了血糖水平，其疗效与商业化司美格鲁肽相当，并改善了肥胖小鼠的肝损伤。此外，编码髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG₃₅–₅₅）肽的核苷修饰circRNA在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中诱导了免疫耐受并缓解了疾病进展。

总之，该研究建立了一个核苷修饰的circRNA平台，该平台以最小免疫原性促进高效翻译，将circRNA的应用场景扩展到疫苗之外。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01725-4