Adv Sci：溶酶体的“酸死”新路径，山东大学房志卿/阎磊发现前列腺癌细胞自毁于过度酸化

发布时间：2026-07-03来源：iNature

前列腺癌（PCa）是全球高发且致死率较高的恶性肿瘤之一。晚期前列腺癌易产生获得性耐药，临床治疗难度极大。自噬与溶酶体相关通路是介导该耐药性的核心驱动因素，靶向溶酶体有望成为前列腺癌潜在治疗策略。

2026年6月19日，山东大学房志卿、阎磊共同通讯在

Advanced Science（IF=14.1）

在线发表题为

Targeting the HSPA8-CMA-ATP6V1A Axis Triggers Lysosomal Hyperacidification and Catastrophic Vacuolation in Prostate Cancer

的研究论文。本研究证实热休克蛋白A家族成员8（HSPA8）是苦豆碱（ALO）发挥作用的关键功能靶点。

ALO通过抑制HSPA8功能，阻断分子伴侣介导的自噬（CMA）介导的ATP6V1A降解，进而抑制肿瘤细胞自噬流、破坏溶酶体内稳态并诱发溶酶体空泡化。上述过程会造成V-ATP酶复合物病理性蓄积，且V1亚基与V0亚基结合增强，引发溶酶体过度酸化与严重渗透性肿胀。

这种生化与物理应激会诱发溶酶体膜通透化（LMP），最终破坏溶酶体结构完整性。此外，本研究发现ALO诱导的溶酶体空泡化会代偿性上调胆固醇生物合成以缓解膜扩张压力；采用DHCR7抑制剂AY9944预先阻断该适应性代偿通路，可产生显著协同杀伤效果。

综上，本研究阐明ALO独特的细胞毒性机制，证实药物靶向HSPA8-CMA-ATP6V1A通路可诱导致死性溶酶体空泡化，是治疗晚期PCa极具价值的干预方案。

前列腺癌（PCa）是全球男性高发恶性肿瘤，也是男性癌症相关死亡的主要病因之一。晚期或转移性前列腺癌患者的一线治疗方案为雄激素剥夺治疗（ADT）。尽管该疗法初期疗效显著，但绝大多数患者最终会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并发生远处转移，骨转移最为多见。

大量临床前研究证实，自噬在晚期PCa 中具有双重作用，既可促进肿瘤进展，又会增强肿瘤治疗耐药性。PCa细胞会利用并依赖过度激活的自噬及其他溶酶体通路维持自身存活与疾病进展。

经典溶酶体/自噬抑制剂氯喹（CQ）已联合恩杂鲁胺等药物开展多项临床前研究与早期临床试验，用于克服治疗耐药。但氯喹特异性低、疗效有限且存在安全隐患，限制了其临床应用价值。因此，研发疗效更佳、安全性更高的溶酶体靶向药物，已成为前列腺癌治疗领域的重点研究方向。

液泡型氢离子ATP酶（V-ATPase）是高度保守的质子泵复合物，在多种胞内细胞器腔室及部分胞外环境的pH稳态维持中发挥核心作用。该复合物不仅可作为质子泵酸化细胞器，还能作为多功能调控枢纽，驱动肿瘤进展、代谢适应与药物耐药形成。

因此，破坏V-ATP酶亚基的正常周转、阻断其质子泵功能，已成为抗肿瘤治疗潜在的全新研究方向。

近年来，诱导显著溶酶体应激成为清除凋亡抵抗型肿瘤细胞的热门研究策略，但仅依靠空泡体积膨胀往往不足以诱发细胞终末死亡。从机制层面来看，胞质空泡大量生成通常是溶酶体功能严重紊乱引发胞内稳态失衡的结果。

当应激强度超出溶酶体脂质双分子层的承受极限时，会触发不可逆的溶酶体膜通透化（LMP）。LMP会将溶酶腔内具有细胞毒性的水解酶释放至细胞质，启动不可逆的非凋亡性细胞死亡程序。目前已有大量小分子化合物被报道可诱导胞质空泡化，部分化合物诱导的细胞死亡被归类为巨胞饮死亡或副凋亡。

但这类空泡的细胞来源仍尚不明确。因此，筛选能够诱导溶酶体应激并最终触发LMP的药物，有望为克服CRPC耐药开辟新路径。

PDZD8介导ALO诱导的溶酶体空泡化（图源自

Advanced Science

）

前期筛选研究发现，苦豆碱（ALO）是一种来源于苦豆子种子与叶片的喹诺里西啶类生物碱，可抑制肿瘤细胞增殖并诱导非凋亡性细胞死亡。为深入探究ALO的作用靶点与分子机制，本研究进一步开展实验，证实ALO靶向HSPA8，阻断液泡型氢离子ATP酶（V-ATPase）亚基ATP6V1A的降解。

该特异性阻断效应会增强V1亚基与V0亚基的结合，造成溶酶体过度酸化与渗透性肿胀，最终在前列腺癌细胞中引发LMP。综上，本研究证实ALO是特异性溶酶体破坏剂，并确立HSPA8-CMA-ATP6V1A通路可作为晚期前列腺癌可行的治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76165

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