Nature：抓住肾癌的“氧气开关”，新型靶向药临床数据亮眼！

透明细胞肾

细胞癌

（ccRCC）是

肾癌

中最常见的亚型，占所有肾癌病例的70%至80%。这种肿瘤的驱动机制高度依赖于一个名为缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的转录因子。正常情况下，HIF-2α负责调控细胞对低氧环境的适应反应，但在大多数ccRCC患者体内，VHL基因失活导致HIF-2α异常积聚，持续激活促癌基因网络，成为肿瘤生长的核心引擎。针对这一机制的靶向药物研发，近年来备受关注，但早期HIF-2α抑制剂在疗效和耐受性方面仍有提升空间。

近日，一项发表于

Nature

杂志的ARC-20临床试验结果为新一代HIF-2α抑制剂casdatifan交出了令人鼓舞的答卷。

ARC-20是一项首次在人体中开展的开放标签、单臂临床试验，由丹娜-法伯癌症研究所的研究人员领衔，共纳入127名既往接受过标准治疗后病情仍进展的转移性ccRCC患者。所有受试者均接受casdatifan单药治疗，剂量逐步递增以确定最佳给药方案。研究结果显示，casdatifan具有可控的安全性特征，治疗相关不良事件导致的停药比例仅为3%，常见不良反应为

贫血

和低氧，这与HIF-2α抑制的已知药理效应一致，未出现超出预期的新安全信号。

在疗效方面，casdatifan展现出持久的抗肿瘤活性。在接受选定剂量（每日一次100毫克）的32名患者中，确认的客观缓解率达到35%（95%置信区间为19%至55%）；全部127名患者的客观缓解率为31%（95%置信区间为23%至40%）。中位无进展生存期在100毫克剂量组尚未达到（95%置信区间为5.7个月至无法估算），全队列中位无进展生存期为12.2个月（95%置信区间为9.4至20.6个月）。这些数据意味着近三分之一的难治性转移性肾癌患者，在单药治疗下实现了肿瘤显著缩小，且效果持续稳定。

casdatifan 100 mg 每日一次（QD）队列以及总 casdatifan 单药治疗人群（剂量扩展阶段）的无进展生存期（PFS）

该研究的另一项关键突破在于建立了药效学生物标志物与临床获益之间的直接关联。研究人员发现，血清促红细胞生成素（erythropoietin）的最大降幅与更高的客观缓解率（P=0.001）、更低疾病进展率（P=0.003）以及更长的无进展生存期（P=0.006）显著相关。进一步分析显示，促红细胞生成素的表达仅限于

癌细胞

，且在有临床获益的患者中，其mRNA水平显著更高。与此一致的是，肿瘤组织中HIF-2α蛋白表达水平及HIF-2α特征基因表达评分，均与更长的无进展生存期呈正相关。这一系列证据清晰地表明，casdatifan确实精确地抑制了靶点，且靶点抑制的程度直接转化为临床疗效—这是

精准

医学所追求的“靶向验证”闭环。

值得注意的是，HIF-2α通路的生物学基础源于2019年诺贝尔生理学或医学奖得主威廉·凯林（William G. Kaelin Jr.）等人对细胞氧感知机制的开创性发现。正是基于对这一通路的深刻理解，才催生了HIF-2α抑制剂这一类药物。casdatifan作为新一代分子，在结构和药代动力学上进行了优化，旨在提供更强的抑制活性和更好的口服生物利用度。当前数据支持其作为转移性ccRCC后线治疗的可行性，也为未来联合治疗策略的探索奠定了基础。基于ARC-20的积极结果，名为PEAK-1的国际随机对照Ⅲ期临床试验已启动，旨在比较casdatifan联合卡博替尼与卡博替尼单药在

免疫

治疗后进展的转移性ccRCC患者中的疗效。

从临床实践角度看，晚期肾癌的治疗已从非特异性细胞毒性药物时代，逐步演进至免疫检查点抑制剂和靶向VEGF通路药物时代，而HIF-2α抑制剂的成功则标志着向“驱动基因特异性靶向”的进一步深化。casdatifan的临床数据不仅验证了持续抑制HIF-2α可带来持久临床获益，更提示血清促红细胞生成素可作为便捷的动态监测指标，辅助临床决策。虽然该研究为单臂设计，且仍需长期随访确认生存获益，但其明确的靶点-标志物-疗效关联为后续精准筛选受益人群提供了有力工具。（

生物谷）

参考文献：

Choueiri, T.K., Merchan, J., Patnaik, A. et al.

Casdatifan shows durable response linked to HIF-2α biology in kidney cancer

. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10718-x