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数据库Cancer Res：中山大学元云飞等团队发现仑伐替尼耐药新解法，卡格列净靶向HSPA6相分离轴恢复铁死亡敏感性
肝细胞癌（HCC）中晚期患者长期使用仑伐替尼时，治疗耐药性的出现会显著削弱其长期疗效，因此亟需阐明驱动耐药发生的分子机制。
2026年6月18日，中山大学元云飞，Yi Niu和Chenwei Wang共同通讯在
Cancer Research
在线发表题为
HSPA6 Confers Lenvatinib Resistance in Hepatocellular Carcinoma by Promoting Phase Separation-Mediated TXNRD1 Stabilization to Suppress Ferroptosis
的研究论文。
该研究通过整合多组学分析，包括全基因组CRISPR筛选、转录组学以及蛋白质组学研究，作者鉴定出HSPA6是仑伐替尼耐药的关键驱动因子。HSPA6在耐药细胞系及患者肿瘤中均稳定上调，其高表达与较差的治疗反应及较低生存率显著相关。
HSPA6通过招募去泛素化酶USP9X来稳定抗氧化酶TXNRD1，从而抑制仑伐替尼诱导的铁死亡。此外，HSPA6还可通过其IDR1结构域在药物刺激下发生液–液相分离，形成生物分子凝聚体，从而进一步增强TXNRD1的稳定性并强化铁死亡抵抗。
基于上述机制，作者将FDA批准的SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin）重新定位为可直接靶向HSPA6的药物。该药物能够破坏HSPA6介导的耐药轴，恢复肿瘤对铁死亡的敏感性，并在患者来源模型中与仑伐替尼产生协同抗肿瘤作用。
本研究揭示了一种动态的、由生物分子凝聚体驱动的药物耐药机制，并提出了一种具有临床转化潜力的策略，用于克服肝细胞癌中仑伐替尼的耐药问题。
肝细胞癌（HCC）是全球重要的健康负担之一，也是癌症相关死亡的主要原因之一。对于晚期、不可切除的HCC患者而言，治疗选择仍然有限，整体预后较差。
仑伐替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已成为一线标准治疗方案。然而，耐药性的发生严重限制了其临床疗效，导致大多数患者最终治疗失败。尽管已有研究提示EGFR信号异常激活、谱系可塑性、癌症干性、线粒体自噬、表观遗传及翻译后修饰以及代谢重编程等因素可能参与仑伐替尼耐药，但其核心分子机制仍未完全阐明，成为改善患者预后的重要障碍。
近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性的调控性细胞死亡方式，在肿瘤治疗耐药中的作用受到越来越多关注。已有证据表明，包括仑伐替尼在内的多种靶向药物可在HCC细胞中诱导铁死亡，而这一过程受到细胞内氧化还原稳态及谷胱甘肽代谢的精细调控。
值得注意的是，肿瘤细胞可通过激活关键抗氧化系统来抵抗治疗诱导的铁死亡，例如SLC7A11（xCT）/谷胱甘肽（GSH）/GPX4轴，以及以硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）为核心的硫氧还蛋白系统。然而，该机制是否以及如何参与仑伐替尼耐药仍不清楚。
图1.示意图展示了HSPA6-USP9X-TXNRD1轴在 HCC 铁死亡调控及仑伐替尼耐药性中的作用（摘自
Cancer Research
）
热休克蛋白家族A（Hsp70）成员6（HSPA6）是HSP70家族中的一员，作为分子伴侣参与蛋白质折叠与稳定。尽管热休克蛋白已被证明与肿瘤进展相关，但HSPA6在HCC药物耐药中的具体作用，尤其是其是否通过调控细胞死亡通路影响治疗反应，仍缺乏深入研究。
此外，越来越多证据表明，通过液–液相分离（LLPS）形成的生物分子凝聚体能够高效协调细胞内信号传导，但这一现象是否参与HSPA6的分子功能及其在耐药中的作用，目前尚不明确。
为应对仑伐替尼耐药这一关键挑战并解析其分子机制，本研究采用整合多组学策略，结合全基因组CRISPR/Cas9筛选、转录组学及蛋白质组学分析，系统性鉴定出HSPA6是仑伐替尼耐药的重要驱动因子。
进一步研究表明，HSPA6通过招募去泛素化酶USP9X稳定TXNRD1蛋白，从而抑制铁死亡。值得注意的是，作者发现HSPA6可发生药物增强的相分离，进而促进该分子复合体的组装与功能。
基于上述发现，作者通过计算机辅助药物筛选鉴定出FDA批准的SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin），其可直接结合HSPA6，破坏其功能性复合体，并恢复HCC对仑伐替尼的敏感性。这些发现不仅加深了对HCC耐药机制的理解，也为克服仑伐替尼耐药提供了新的治疗策略和具有临床转化潜力的方向。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-0314
