Adv Sci：陶伟伟团队揭示RNA结合蛋白RBM12调控氨基酸代谢驱动胶质母细胞瘤恶性生长的机制

胶质母细胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是成人中枢神经系统中最常见且恶性程度最高的原发性肿瘤，患者中位生存期低于2年，5年生存率为5%左右。其根源在于GBM具有高度的细胞异质性与层级性，其中位于分化顶端的胶质瘤干细胞 (Glioma stem cells, GSCs) 凭借超强的增殖和自我更新能力，成为驱动肿瘤发生、持续生长、复发及治疗耐药的关键因素。

近年来，RNA结合蛋白 (RNA-binding proteins, RBPs) 因其在RNA加工、转运、翻译及稳定性中的核心调控作用而被广泛关注，其功能失调可诱发多种癌症；其中含RNA识别结构域的RNA结合基序蛋白 (RNA-binding motif proteins, RBMs）家族，如RBMS1、RBM15和RBM33，已分别在肺癌、喉癌和头颈鳞癌中被证实异常表达并促进肿瘤进展。然而，RBMs在GBM尤其是GSCs中的表达特征及其功能，至今仍知之甚少，亟待深入研究。

近日，华中农业大学生物医学与健康学院、生命科学技术学院陶伟伟教授作为通讯作者在

Advanced Science

上发表了题为

RBM12 Maintains Glioma Stem Cells by Activating Amino Acid-Dependent mTORC1 Signaling via SLC7A5 mRNA Stabilization

的研究论文。

该研究发现RBM12优先在GSCs中表达，并通过招募m6A去甲基化酶ALKBH5去除氨基酸转运子SLC7A5 mRNA上的m6A修饰来增强其稳定性，从而增加细胞内大中性氨基酸水平及下游mTORC1信号通路活性，进而促进GSC增殖、自我更新和肿瘤生长。

利用SLC7A5的小分子抑制剂JPH203抑制RBM12-SLC7A5轴可有效抑制GSC增殖、自我更新和肿瘤的颅内生长，该研究表明靶向该信号轴可能是一种有效的GBM治疗策略。

该研究通过整合分析多个GBM及GSCs表达数据集，筛选出RBM12是唯一在GBM和GSCs中优先富集的RBM基因。细胞功能实验表明，RBM12对GSCs增殖和自我更新至关重要。敲降RBM12也抑制了GSC驱动的肿瘤的颅内生长。

随后，研究人员通过转录组测序并结合实验验证发现RBM12通过促进氨基酸转运蛋白SLC7A5的表达，提高细胞内大型中性氨基酸的水平，激活下游mTORC1信号，从而促进GSC增殖、自我更新及肿瘤生长。

进一步研究发现，RBM12可以招募m6A去甲基化酶ALKBH5去除SLC7A5 mRNA上的m6A修饰来增强其稳定性（图1a-d）。通过CoIP和分子对接，研究人员发现RBM12的N末端结构域 (1-92) 可以和ALKBH5相互作用，并且该结构域内的H34, Q80 和S86位点对于两者相互作用至关重要（图1e-k）。

图1. RBM12与ALKBH5协同作用从而稳定SLC7A5转录本。

此外，研究人员还鉴定出转录因子OTX1在GSCs中富集，从而在转录水平上促进了RBM12在GSCs中的高表达。为了进一步探究该研究的转化潜力，研究人员利用SLC7A5的小分子抑制剂JPH203来抑制RBM12-SLC7A5轴。结果发现，JPH203处理可显著抑制GSC的增殖、自我更新以及肿瘤的颅内生长。证实靶向RBM12-SLC7A5轴可能是一种潜在的GBM治疗策略。

综上所述，该研究发现RNA结合蛋白RBM12在GSCs中富集。RBM12通过招募m6A去甲基化酶ALKBH5去除SLC7A5 mRNA的m6A修饰以增强其稳定性，进而提高细胞内的大型中性氨基酸的水平以激活mTORC1信号，驱动GSC增殖、自我更新和肿瘤生长（图2）。

利用小分子药物JPH203抑制RBM12-SLC7A5信号轴可显著抑制GSCs的功能和肿瘤生长。因此，靶向抑制RBM12或SLC7A5将可能成为潜在的GBM药物开发策略。

图2. RBM12-ALKBH5复合物通过m⁶A去甲基化作用稳定SLC7A5转录本，从而激活氨基酸依赖性的mTORC1通路促进胶质瘤干细胞的增殖和自我更新的模式图

华中农业大学生物医学与健康学院、生命科学技术学院陶伟伟教授为该论文的通讯作者，博士研究生雷红，罗文龙和硕士研究生周曙为共同第一作者。华中农业大学周志鹏教授、徐曙彤教授、董志强教授，南京医科大学汪秀星教授，中国科学技术大学和河南省医学科学院周文超研究员，军事医学科学院满江红研究员，南京中医药大学附属医院赵宁伟教授，十堰市太和医院秦军教授，克利夫兰医学中心鲍仕登教授等也给予课题很多宝贵帮助和建议。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76239