Cell：发现免疫系统的“干细胞总开关”——LEF1掌控T细胞持久力，增强可抗感染、清除可治自身免疫病

T细胞是

免疫

系统的精锐部队，负责搜寻并摧毁病变细胞。但在对抗慢性疾病（如病毒感染或癌症）的持久战中，身体需要源源不断地补充这些“杀手部队”。这些杀手部队从何而来、如何产生，一直是个谜。

这促使威尔·康奈尔医学院和纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSK）的科学家团队深入探究。他们发现，一小部分称为“

干细胞

样T细胞”的T细胞亚群，负责在慢性疾病中制造新的T细胞并持续补充它们。重要的是，这些稀有的干细胞样T细胞表达一种名为LEF1的蛋白质。

该团队在实验室模型中的发现（发表于

《Cell》

）表明，聚焦于这群LEF1阳性T细胞至关重要。在慢性感染情况下，增强LEF1阳性细胞可克服T细胞“耗竭”；而在1型

糖尿病

（一种自身免疫病）中，清除它们则能成功抑制过度活跃的免疫细胞。

共同通讯作者、威尔·康奈尔医学院计算生物医学副教授Doron Betel博士表示：“LEF1驱动了一种基本机制，免疫系统借此在慢性感染期间维持干细胞样T细胞，同时也驱动自身免疫状况，而非某一种疾病所独有。”

资深作者、MSK斯隆·凯特林研究所癌症免疫学家Andrea Schietinger博士表示，这项研究也可能为未来的癌症治疗提供信息：“虽然本研究未涉及，但癌症是一种慢性疾病，T细胞会逐渐丧失对抗

癌细胞

的能力。因此，这正是我们下一步要研究的。”

该研究由共同第一作者Svetlana Miakicheva和Katrina Hawley博士（均为MSK Schietinger实验室成员）以及Paul Zumbo（威尔·康奈尔医学院Betel博士实验室的高级研究员）牵头。

证明LEF1对干细胞样T细胞至关重要

为了证明LEF1不仅是干细胞（或“干性”）的标志物，更是核心调控因子，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，在小鼠模型中敲除了这些稀有的干细胞样T细胞中的LEF1基因。


结果令人震惊：没有LEF1，干细胞样T细胞失去了持久存在和自我更新的能力。

在自身免疫性糖尿病模型中，T细胞缺乏LEF1的小鼠显著免受疾病侵袭，因为致病的T细胞不再能维持自身，也无法破坏胰腺中产生胰岛素的细胞。


反之，同样具有揭示意义。当研究人员提高LEF1水平时，形成了更多的干细胞样T细胞——而在病毒感染模型中，到达终末“耗竭”阶段的细胞则更少。

Schietinger说：“我们的研究表明，LEF1是T细胞干性和持久性的关键。上调它，你会获得更多干细胞；去除它，干细胞池就会消失。哪种做法更可取，取决于疾病背景。”

不同疾病，同一生物学剧本

最令人惊讶的发现之一，是团队将来自两种疾病的干细胞样T细胞进行了并列比较：自身免疫性糖尿病和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（一种研究小鼠慢性病毒感染的经典模型）慢性感染。

表面上，这两种情况截然不同。在自身免疫性糖尿病中，T细胞高度活跃且具有侵袭性——破坏胰腺中健康的产胰岛素细胞。在慢性病毒感染中，T细胞功能上“耗竭”，随时间推移而疲惫，使病毒得以持续存在。

然而，当研究人员利用计算可视化技术绘制这两种细胞的分子图谱时，两组干细胞样T细胞群体聚为一类——基本上无法区分。这表明，LEF1驱动的干性并非疾病特异性的偶然，而是免疫系统在慢性应激下自我维持的一种共享特征。

团队在两种疾病中发现了117个基因，它们共享相同的开启或关闭模式。


Betel说：“这指向了由LEF1驱动的干细胞样T细胞状态的一种共同潜在机制，在这两种截然不同的疾病中是共享的。LEF1驱动了一种基本机制，免疫系统借此在慢性感染期间维持干细胞样T细胞，同时也驱动自身免疫状况，而不是某一种疾病所独有。这为针对广泛的免疫相关疾病开启新的治疗策略提供了可能。”

这些干细胞样T细胞是如何自我维持的？

作者惊讶地发现，干细胞样T细胞所使用的许多基因和途径，与胚胎干细胞和成体干细胞（存在于我们全身组织，包括皮肤、肠道、肌肉和骨髓中）相匹配。

类似于肠道或骨髓中的干细胞依赖称为“微环境”的特殊环境，免疫干细胞样T细胞的位置也很重要。每个T细胞群体表达不同的分子“地址标签”，引导它们到达淋巴结和组织内的特定位置。

与MSK医师科学家Ivan Maillard博士实验室合作，作者们破坏了这些位置信号，要么阻断称为整合素的蛋白质，要么干扰Notch信号通路。结果令人惊讶：干细胞样T细胞池崩溃了。

Schietinger说：“干性不仅与细胞内部有关，还与细胞居住在何处及其从环境中接收的信号有关。”

将发现从实验室推向临床

对于Schietinger和她的同事来说，这些发现也强调了研究基础人类生物学的重要性，这通常被称为“基础科学”。其理念是，通过努力理解T细胞如何自我补充，新的治疗策略可能会涌现。

Schietinger说：“我们已经确定了一种我们认为的基本机制，免疫系统在慢性疾病中广泛使用这种机制来维持自身。这类发现可以开辟全新的治疗方向。”

在这种情况下，对于自身免疫性疾病，破坏干细胞样T细胞可能阻止它们攻击个体自身组织。或者，在病毒感染或癌症中，可以增强干细胞样T细胞池，帮助免疫系统维持持久的战斗力。

Schietinger说：“理解T细胞如何维持自身，以及它们的微环境如何塑造它们，对于理解癌症至关重要。设计能够形成和维持抗癌干细胞样T细胞的微环境和位置，是我们目前研究的核心。”

Betel说：“这项工作展示了多学科合作的力量，将精心设计的疾病模型、前沿实验和先进的计算分析结合在一起，解决重要的科学问题。”Betel也是威尔·康奈尔医学院英格兰

精准

医学研究所和桑德拉与爱德华·迈耶癌症中心的成员。

（

生物谷）

参考文献：

Svetlana Miakicheva et al,

LEF1 and niche factors determine T cell stemness across chronic diseases

, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.022.