Adv Sci：哈尔滨医科大学于雁等团队发现肺腺癌抗PD-1耐药新策略

化疗与分子靶向治疗仍是肺腺癌（LUAD）的标准治疗方案，但临床获益有限，促使学界愈发重视免疫治疗策略的研发。FDA批准的免疫检查点抑制剂（ICI）在LUAD中取得了变革性成功，显著提升了客观反应率和总体生存率（OS）。然而仅有部分患者可获得持久抗肿瘤应答，这提示亟需阐明肿瘤微环境（TME）内的免疫抑制机制。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是实体瘤微环境中数量最多的免疫细胞，具备高度异质性与可塑性。TAMs主要分为经典活化M1型与替代活化M2型两类。巨噬细胞集落细胞因子常诱导M2型TAMs生成；该类细胞通过重塑细胞外基质、促进血管生成、介导免疫逃逸推动肿瘤进展。

与之相反，干扰素（IFN）-γ与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）诱导产生的M1型TAMs具备抗肿瘤作用，且与LUAD患者更佳预后相关。趋化因子在招募TAMs并调控其功能方面发挥关键作用。因此，靶向趋化因子信号通路重编程TAMs，是不依赖T细胞、提升ICIs疗效的潜在策略，但最优联合用药方案与适用人群筛选仍有待深入研究。

可变剪接（AS）调控人类95%以上蛋白编码基因，是形成蛋白组多样性、驱动物种进化适应的核心机制。可变剪接失调会促进肿瘤细胞增殖、加速转移、介导免疫逃逸并诱发治疗耐药，进而驱动肿瘤发生发展。RNA结合基序蛋白10（RBM10）属于抑癌蛋白，通过结合前体mRNA特定序列调控肿瘤相关可变剪接事件。

在LUAD中，RBM10调控真核翻译起始因子4H（EIF4H）、NUMB等关键靶点的可变剪接，抑制肿瘤进展。但RBM10是否通过可变剪接依赖型机制调控LUAD中的巨噬细胞极化，目前尚不明确。

干扰素基因刺激蛋白（STING）是定位于内质网的跨膜蛋白，是抗肿瘤固有免疫的核心介质。STING活化后可促进TANK结合激酶1（TBK1）与干扰素调节因子3（IRF3）发生磷酸化，诱导I型干扰素与多种趋化因子分泌。I型干扰素能够促进树突状细胞成熟、激活T细胞；但STING信号通路也可诱导CCL2、CCL7分泌，招募单核型髓系来源抑制细胞（M-MDSCs），进而介导免疫抑制。

现有新证据表明，STING的调控不仅存在翻译后修饰途径，还存在转录后调控机制。鉴于RBM10在可变剪接中的调控作用，研究提出科学假设：RBM10可调控STING可变剪接，进而重塑肿瘤免疫微环境。CCL2与CCL7作为趋化因子受体2（CCR2）的配体，是极具潜力的抗肿瘤治疗靶点。

但现有研究多聚焦于激活STING通路，同时靶向STING信号并抑制下游免疫抑制趋化因子的干预策略仍鲜有探索。

联合检测RBM10表达与巨噬细胞标志物可优化接受免疫治疗的LUAD患者预后分层（图源自

Advanced Science

）

本团队前期研究已证实RBM10在LUAD中发挥抑癌作用，但其在抗肿瘤免疫中的功能尚未阐明。本研究首次揭示RBM10调控巨噬细胞极化与募集的全新功能。

研究结果表明，RBM10缺失会促进STING第3外显子（E3）保留，激活cGAS-STING通路并诱导CCL7分泌，最终介导巨噬细胞依赖的肿瘤免疫逃逸。阻断CCL7/CCR2通路可恢复RBM10低表达型LUAD对ICIs的敏感性，为临床联合治疗提供新思路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202522159