五度妙笔
API商城
数据库Sci Adv：上海交通大学吴学锋等团队开发实体瘤CAR-T治疗新策略，靶向TMED4通过IRE1α-自噬轴增强T细胞功能
内质网应激（ERS）与自噬调控肿瘤浸润性T细胞的功能及耗竭，但其潜在机制尚不明确。
2026年6月12日，上海交通大学吴学锋，叶幼琼，北京大学曹宇和坎迪奥洛癌症研究所Christopher Heeschen共同通讯在
Science Advances
在线发表题为
Targeting TMED4 enhances CD8+ T cell function and CAR T cell efficacy in solid tumors through the IRE1α-autophagy axis
的研究论文。
该研究鉴定出ERS相关跨膜蛋白TMED4（含跨膜emp24结构域蛋白4）是CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的关键调节因子。T细胞中Tmed4的缺失通过促进CD8+ T细胞增殖、浸润及杀伤能力增强抗肿瘤反应，同时减少终末耗竭。
机制上，Tmed4缺失过度激活肌醇需求酶1α（IRE1α）-X盒结合蛋白1（XBP1）轴，并以IRE1α依赖性方式诱导自噬流。Ern1（IRE1α）或Becn1（Beclin1）的基因缺失会削弱Tmed4缺失的抗肿瘤效应，凸显了ERS与自噬在CD8+ T细胞功能中的作用。
此外，Tmed4缺陷型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）表现出更强的抗肿瘤免疫能力。使用反义寡核苷酸药物抑制Tmed4同样增强了CD8+ T细胞介导的肿瘤控制效果。
综上所述，本研究表明TMED4通过IRE1α驱动的自噬调控CD8+ T细胞效应功能并限制其终末耗竭，确立TMED4为改善CAR-T细胞疗效的潜在免疫治疗靶点。
CD8+ T细胞在肿瘤清除中发挥核心作用，它们通过T细胞受体（TCR）识别并杀伤癌细胞。TCR可检测主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子呈递的肿瘤抗原。然而，许多肿瘤通过下调MHC-I表达来逃避免疫监视，从而阻止CD8+ T细胞介导的识别和细胞毒性。
为克服这一局限性，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）疗法应运而生。CAR T细胞经工程化改造后，能以非MHC依赖的方式识别肿瘤相关抗原，使其能够在MHC-I缺失的情况下杀伤癌细胞。该疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面取得了显著成功，但由于免疫抑制和T细胞耗竭，其在固体肿瘤中基本无效。
肿瘤浸润性CD8+ T细胞和固体肿瘤中的CAR T细胞均存在耗竭现象，这损害了它们产生有效抗肿瘤反应的能力。T细胞耗竭的特征包括：抑制性受体的持续表达[例如，程序性死亡受体1（PD1）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3（TIM3）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）和淋巴细胞活化基因3（LAG3）]；细胞因子[干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-2（IL-2）]分泌减少；颗粒酶B分泌降低以及增殖能力受损。
耗竭的CD8+ T细胞（Tex）存在两种不同的亚群：祖细胞样（Texprog）和终末耗竭（Texterm）T细胞。Texprog细胞（PD1int、SLAMF6+和CXCR5+）保持增殖能力、细胞因子分泌以及分化为Texterm细胞的能力。
Texterm细胞则呈现高PD1和TIM3表达，细胞溶解能力增强，但细胞因子多功能性、增殖潜力和持久性均降低。尽管转录因子，如胸腺细胞选择相关高迁移率族盒蛋白（TOX）、碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子（BATF）、活化T细胞核因子以及信号转导及转录激活因子，调控着Tex细胞的分化，但维持T细胞耗竭并限制其抗肿瘤活性的机制仍不清楚。
图1.Tmed4缺陷改变了CD8+ T细胞的转录谱，减少了末端衰竭（摘自
Science Advance
s）
近期研究表明，内质网应激是肿瘤微环境中T细胞抗肿瘤功能的关键调控因子。内质网应激源于未折叠和错误折叠蛋白的积累，这是高分泌细胞以及包括肿瘤、神经退行性疾病和糖尿病在内的多种疾病的标志性特征。
为恢复细胞稳态，细胞通过三种主要的内质网感应器启动未折叠蛋白反应（UPR）：肌醇需求酶1α（IRE1α/Ern1）、蛋白激酶R样内质网激酶（PERK/Eif2ak3）和激活转录因子6（ATF6/Atf6）。
在正常情况下，这些感应器因与免疫球蛋白结合蛋白（BIP）结合而处于非活性状态；但在应激激活后，IRE1α将X盒结合蛋白1（Xbp1）mRNA剪接为XBP1s，PERK磷酸化eIF2α，ATF6经蛋白水解裂解为ATF6N，从而启动应激适应反应。尽管内质网应激在调节T细胞功能中的作用日益受到重视，但其在调控CD8+ T细胞耗竭中的作用仍不完全清楚。
T细胞效应功能的另一个关键内在调控因子是自噬，这是一个进化上保守的过程，细胞质组分通过溶酶体被降解。在T细胞中，自噬在TCR和细胞因子刺激后被激活，支持细胞存活、代谢适应和记忆形成。近期研究已证明，自噬能够抵抗T细胞耗竭。
例如，高细胞外K+通过限制营养摄取触发自噬以缓解耗竭，而受损的线粒体自噬则通过功能障碍线粒体的积累驱动耗竭。已知内质网应激诱导的自噬可驱动肿瘤进展和治疗耐药，但其在调控T细胞耗竭和抗肿瘤功能中的作用仍有待探索。
含有跨膜emp24结构域（TMED）的蛋白质，也称为p24蛋白，调控内质网-高尔基体运输，并与免疫调控和肿瘤进展相关。TMED4是该家族的成员之一，已被证明通过调节内质网伴侣蛋白活性和热休克因子1依赖的热休克反应来调控应激反应。
数据库分析已将TMED4表达与胶质瘤患者的免疫细胞浸润、生存和预后联系起来。作者最近证明，TMED4通过IRE1α依赖性活性氧信号和核因子E2相关因子2（NRF2）介导的抗氧化反应维持调节性T细胞（Treg细胞）功能。然而，其在CD8+ T细胞耗竭和抗肿瘤免疫中的作用仍未知。
在本研究中，作者确定TMED4是CD8+ T细胞耗竭和抗肿瘤免疫的关键调控因子。作者发现，TMED4缺失可增强CD8+ T细胞和CAR T细胞的功能，提高其抵抗耗竭和清除肿瘤的能力。机制上，Tmed4缺失激活IRE1α，导致内质网应激诱导的自噬，从而支持抗肿瘤T细胞反应。
敲除IRE1α（Ern1）或自噬调控因子Beclin1（Becn1）会消除Tmed4缺失带来的抗肿瘤益处，证实了内质网应激和自噬是调控T细胞功能的关键通路。此外，在体外和体内实验中，Tmed4缺失的CAR T细胞均表现出增强的肿瘤杀伤能力和减少的终末耗竭。
最后，作者证明，通过反义寡核苷酸（ASO）沉默TMED4可增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，支持其作为改善固体肿瘤CAR T细胞疗法潜在治疗靶点的可能性。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee0517
