J Hepatol：中国科学技术大学尹大龙/刘连新等发现IFRD1协调肝细胞代谢与巨噬细胞互作以促进肝脏再生

肝脏再生是一个受到严格调控的过程，需要肝细胞与非实质细胞之间的协调交互作用；然而，其分子机制尚未完全明确。

2026年6月，中国科学技术大学尹大龙，刘连新，Xuedan Sun和Kejia Liu共同通讯在

Journal of Hepatology

在线发表题为

“IFRD1 orchestrates hepatocyte metabolism and macrophage interactions to facilitate liver regeneration”

的研究论文。该研究整合了公共转录组数据集、人类肝脏疾病样本以及多种内部生成的实验模型，以描绘肝脏再生过程中IFRD1的动态表达特征。研究方法包括：利用全身性和细胞类型特异性基因敲除小鼠进行遗传功能缺失研究，结合腺相关病毒介导的功能获得策略；同时，整合单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、转座酶可及性染色质测序（ATAC-seq）、代谢与生化测定、蛋白交互作用分析以及体内拯救实验。结果显示肝细胞中的IFRD1在小鼠肝脏再生早期迅速被诱导表达，但在人类慢性肝脏疾病中则显著减少。肝细胞特异性缺失IFRD1会损害肝脏修复与再生能力，而IFRD1过表达则在多种模型中（包括部分肝切除、毒性肝损伤及肝脏缺血-再灌注损伤）增强了再生反应。

机制上，IFRD1通过与E3泛素连接酶TRIM21竞争，稳定SLC25A5蛋白，从而维持肝细胞的β-氧化及线粒体ATP生成。这种ATP水平的提升促进了肝细胞的染色质重塑，进而上调CCL/CXC趋化因子的表达，招募CCR2

⁺

单核细胞并扩增具有再生功能的GPNMB+巨噬细胞池。值得关注的是，在合并代谢

功能障碍

相关脂肪性肝炎或二乙基亚硝胺诱导肝纤维化的小鼠中，IFRD1过表达可恢复部分肝切除术后的肝脏再生能力。作者的研究结果将IFRD1定义为肝脏再生的关键

免疫

代谢调节因子，将肝细胞的代谢调控与巨噬细胞驱动的再生反应联系起来。这些结果支持靶向IFRD1以增强肝脏疾病再生能力的可能性。

肝脏具有显著的再生能力，能够在切除或损伤后迅速恢复其质量和功能。然而，在患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病或肝纤维化的患者中，这种能力常常受到影响，导致再生受损。随着慢性肝病负担的日益加重以及供体器官的匮乏，增强内源性肝脏再生已成为一个关键的临床目标，并推动了对肝脏修复的细胞和分子机制的深入研究。

肝脏再生依赖于肝细胞与非实质细胞之间的动态交互作用。肝脏巨噬细胞——包括组织驻留的库普弗细胞和单核细胞来源的巨噬细胞——在此交互作用中扮演关键角色。在再生过程中，库普弗细胞数量减少，同时CCR2+单核细胞被募集并分化为巨噬细胞，这些巨噬细胞分泌细胞因子和基质金属蛋白酶，从而支持组织重塑和

血管

修复。这些信号激活肝细胞中的STAT3、NF-κB和YAP通路，以驱动再生过程。这种双向通讯体现了细胞间的协同作用，然而关于单核细胞募集的研究结果并不一致。这些差异可能源于先前未被充分认识的巨噬细胞异质性，而近期单细胞研究通过鉴定出如TREM2+脂质相关巨噬细胞等新亚群，已开始解析这一问题，加深了作者对肝脏修复中复杂细胞网络的理解。

图1.全文总结图（摘自

Journal of Hepatology

）

除免疫调控外，肝细胞代谢也对肝脏再生具有决定性影响。在部分肝切除术（PHx）后，肝细胞和库普弗细胞中线粒体氧化磷酸化增强，以维持ATP生成，从而支持肝细胞增殖和巨噬细胞活化，并伴随白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤

坏死

因子-α（TNF-α）的释放。与此一致，线粒体ATP生成相关基因的破坏会显著损害肝脏再生。除了为增殖提供能量外，ATP还可能作为一种趋化信号，将肝细胞代谢与单核-巨噬细胞募集联系起来。然而，其潜在机制仍不清楚。

在此，作者报告干扰素相关发育调节因子1（IFRD1）在再生肝细胞中迅速被诱导，但在慢性肝病中表达降低。肝细胞特异性缺失IFRD1会损害肝脏再生，而其过表达则增强再生。从机制上讲，IFRD1通过与E3连接酶三基序含蛋白21（TRIM21）竞争，稳定ADP/ATP载体溶质载体家族25成员5（SLC25A5），从而维持脂肪酸β-氧化和线粒体ATP生成。升高的ATP促进染色质重塑，增强CC/CXC趋化因子的表达，并驱动CCR2

⁺

单核细胞募集以及促再生性糖蛋白非转移性

黑色素

瘤蛋白B（GPNMB）

⁺

巨噬细胞的扩增。总之，这些发现将IFRD1鉴定为肝脏再生的代谢-免疫调节因子以及潜在的治疗靶点。

参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00137-6