Adv Sci：湖南大学研究团队发现骨关节炎治疗新策略

软骨无

血管

的生理特点阻碍了骨

关节炎

（OA）治疗的药物递送。

2026年6月16日，湖南大学Swee Hin Teoh唯一通讯在

Advanced Science

在线发表题为

“Ultrasound-Activatable Piezoelectric Hydrogel Reprograms Mitochondrial Epigenetics for Osteoarthritis Therapy via the mTOR/GATD3A Axis”

的研究论文。本研究制备了一种仿生压电水凝胶（CMBGel）：将软骨细胞膜包裹、接枝CAP肽的钛酸钡纳米颗粒掺入动态硼酸酯交联网络，实现软骨主动靶向与按需超声激活。超声作用下，压电组分产生局部电信号，经电压门控钙通道触发钙离子内流并激活AMPK。

活化的AMPK抑制mTOR通路，通过提升GATD3A启动子区域H3K27乙酰化水平，介导表观遗传重编程。上调表达的GATD3A稳定TFAM蛋白，增强PINK1/Parkin通路调控的线粒体自噬，清除软骨细胞内受损线粒体、减轻氧化应激。在内侧半月板失稳小鼠模型中，经超声激活的CMBGel能够缓解软骨退变、抑制骨赘生成并减轻滑膜炎；该体系的治疗效果在人OA软骨外植体中得到验证。本研究构建了一款多功能靶向递送平台，可将机械能转化为表观遗传信号以恢复细胞稳态，为OA及其他机械敏感型退行性疾病提供极具前景的治疗方案。

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，核心特征为关节软骨进行性退变、细胞外基质（ECM）破坏，引发患处慢性疼痛、炎症及关节

功能障碍

。软骨细胞

衰老

与线粒体功能紊乱密切相关，线粒体异常常诱发氧化应激、受损线粒体大量蓄积，进而加速软骨破坏。因此，维持线粒体稳态对OA治疗至关重要。

目前已有多种干预手段用于缓解OA患者临床症状，但尚无能够逆转病程的疾病修饰类药物。OA药物治疗的一大难点是难以在软骨细胞周围维持有效药物浓度。关节软骨无血管结构，全身给药后药物难以在软骨部位有效分布。关节腔内直接注射可提升关节局部药物暴露量、降低全身毒副作用，是较为合理的给药方案。但单纯局部注射仍存在明显缺陷，同时，反复关节腔注射会提升感染风险，临床需尽量减少注射次数。滑液内药物半衰期短、软骨渗透能力不足两大生物屏障，严重限制长效治疗效果，不利于长期病情控制。因此，理想的OA给药载体需具备如下特性：在被清除前充分穿透软骨组织、与软骨基质结合，将软骨屏障转化为药物储库，实现关节腔内长效缓释。

为实现高效软骨靶向，本研究采用仿生修饰策略，利用软骨细胞膜（CM）包裹纳米颗粒。细胞膜包覆赋予纳米颗粒同源靶向能力，依靠钙粘蛋白、整合素等表面黏附分子，使纳米颗粒优先结合并被软骨细胞内化。该修饰方式可减少纳米颗粒清除，提升其在软骨组织的富集量。在此基础上，研究进一步在细胞膜包裹钛酸钡（BTO）纳米颗粒表面接枝CAP靶向肽，增强纳米颗粒与软骨ECM的结合亲和力。CAP肽序列为DWRVIIPPRPSA-C，是可特异性靶向VI型胶原的软骨结合肽，而VI型胶原在关节软骨ECM中大量表达。借助聚乙二醇（PEG）连接臂（CLS-PEG-CAP）将该肽偶联至纳米颗粒表面，可提升纳米颗粒与软骨基质的亲和力，延长组织滞留时间、提高细胞摄取效率。

近年来压电材料备受关注，该类材料受机械刺激后可产生局部电信号，能够调控线粒体功能、自噬等多种生物学进程。超声作为可控性强、组织穿透性佳的外部刺激手段，可有效激活压电材料，为

靶向治疗

提供全新思路。本研究将超声响应压电纳米材料与仿生靶向体系结合，构建全新OA治疗策略：既可实现损伤软骨

精准

药物递送，又能利用机械能激活线粒体自噬，维持细胞稳态。

图形摘要（图源自

Advanced Science

）

本研究构建一种可降解仿生压电水凝胶：将包覆软骨细胞膜、接枝CAP靶向肽的钛酸钡（BTO）纳米颗粒，嵌入由硫酸软骨素与胶原构成的动态硼酸酯交联网络，赋予水凝胶优异的软骨靶向、渗透与滞留性能。超声刺激下，该水凝胶产生压电电信号，抑制mTOR通路，并通过上调GATD3A启动子区H3K27乙酰化水平诱导表观遗传重编程。GATD3A表达升高可稳定TFAM蛋白，激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路，清除受损线粒体、缓解氧化应激、恢复软骨细胞正常功能。在IL-1β诱导软骨细胞损伤模型与小鼠内侧半月板失稳（DMM）模型中，该水凝胶体系均表现出显著的软骨细胞保护作用。本研究不仅构建高效软骨细胞靶向递送平台，还开创了通过“机电信号”调控自噬与表观遗传治疗OA的全新思路，为OA及其他机械敏感型退行性疾病的精准治疗研发奠定坚实基础。

参考消息：