Hepatology：体节发育“老将”的新使命：上海交通大学沈柏用等团队发现RIPPLY1通过降解TBX19抑制CTNNB1突变型肝癌干性

CTNNB1突变型肝

细胞癌

（HCC）通常表现出相对较低的干性（stem-like）特征以及较为分化良好的表型，但其背后的分子机制仍不清楚。Ripply转录抑制因子1（RIPPLY1）是一种在体节分节过程中必需的转录抑制蛋白，但其在肿瘤中的作用几乎未被研究。

2026年6月，上海交通大学沈柏用和Guangyan Zhangyuan共同通讯在

Hepatology

在线发表题为

“RIPPLY1 suppresses cancer cell stemness via targeting TBX19 in CTNNB1-mutated hepatocellular carcinoma”

的研究论文。该研究发现，RIPPLY1受Wnt/β-catenin信号通路转录激活调控。在人类样本分析中，RIPPLY1在CTNNB1突变型HCC组织中显著上调，并与患者更好的预后正相关。

在DEN/PB诱导的CTNNB1突变型HCC小鼠模型以及水动力尾

静脉注射

（HDTVi）建立的CTNNB1突变型HCC模型中，肝细胞特异性敲除RIPPLY1会促进肿瘤发生和进展。RIPPLY1缺失的

肿瘤细胞

表现出

干细胞

标志物上调，并增强癌症干细胞特性。共

免疫

沉淀（Co-IP）和质谱分析鉴定出TBX19为RIPPLY1的靶蛋白。RIPPLY1通过招募TLE1并促进TBX19的蛋白酶体依赖性降解，从而抑制TBX19的转录活性。在CTNNB1突变型HCC中，TBX19缺失可以消除RIPPLY1缺失对肿瘤细胞干性增强的影响。综上，RIPPLY1缺失通过增强TBX19转录活性，从而促进CTNNB1突变型

肝细胞癌

中的肿瘤细胞干性。

肝细胞癌（HCC）是全球第七大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。主要危险因素包括致癌物暴露、乙型/

丙型肝炎

病毒感染、酒精滥用以及脂肪性肝病，这些因素可导致慢性炎症、纤维化、

肝硬化

，并最终发展为HCC。慢性炎症会诱导DNA损伤，并促使肝细胞中癌基因/抑癌基因发生突变，从而通过不可逆的增殖、代谢重编程以及免疫逃逸促进肿瘤发生与发展。

HCC中最常见的驱动基因突变包括TERT启动子突变（约60%）、TP53（约30%）、CTNNB1（约30%）、AXIN1（约10%），以及染色质重塑因子ARID1a（约10%）和ARID2（约5%）。不同驱动突变会引发分子层面的异质性，从而影响临床结局和治疗反应，这也强调了开展突变特异性研究以开发个体化治疗的重要性。

CTNNB1突变（在HCC中通常发生于外显子3）约见于30%的HCC患者。CTNNB1突变会导致CTNNB1蛋白稳定化并发生核转位，从而通过与T细胞因子（TCF）家族成员结合激活Wnt/β-连环蛋白信号级联反应。CTNNB1突变型HCC通常具有分化较好的表型、血清α-胎蛋白（AFP）水平较低、微

血管

侵犯较少、炎症水平较低（“冷肿瘤”），以及较好的预后。然而，其潜在机制仍不清楚。

图1.全文总结图（摘自

Hepatology

）

RIPPLY1属于RIPPLY家族（RIPPLY1-3），其特征是包含保守的RIPPLY同源区域和WRPW基序。RIPPLY1参与Notch和Wnt等关键发育信号通路，影响早期发育阶段多种器官和组织的形成。其主要作用于旁轴中胚层的分节以及体节模式形成，这对于骨骼肌生成及脊椎形成至关重要。然而，由于Ripply1缺失胚胎存在发育缺陷，以及缺乏组织特异和时间特异性的Ripply1敲除模型，目前关于RIPPLY1在其他生物学及病理过程（尤其是肿瘤）中的调控作用仍知之甚少。

在本研究中，作者发现RIPPLY1在CTNNB1突变型人类HCC中显著上调。通过构建肝细胞特异性Ripply1敲除小鼠，并建立CTNNB1突HCC小鼠模型，作者证实RIPPLY1通过Wnt/β-catenin信号通路直接诱导表达，并作为肿瘤抑制因子，通过靶向TBX19抑制癌症干细胞（CSC）特性，从而发挥作用。这解释了为什么CTNNB1突变型HCC表现出较低侵袭性表型，并为HCC的个体化治疗提供了新的思路。

参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001483