Cell Metab：上海药物所谭敏佳/李静雅等揭示肠道微生物群来源的新型蛋白质翻译后修饰

肠道微生物群（GM）的紊乱参与多种常见代谢性疾病的发病机制。短链脂肪酸作为信号分子和宿主翻译后修饰的供体发挥作用。

2026年6月24日，中国科学院上海药物所谭敏佳、李静雅、徐骏宇，华东理工大学叶邦策、杜威共同通讯在

Cell Metabolism

在线发表题为

“Gut microbiota-derived lysine phenylacetylation impairs mitochondrial function and is alleviated by SIRT3”

的研究论文。该研究发现了肠道微生物群来源的新型赖氨酸修饰——赖氨酸苯乙酰化修饰（Lysine Phenylacetylation，简称为 Kpaa），其会损害线粒体功能并与代谢

功能障碍

相关脂肪性肝炎（

MASH

）相关，而去乙酰化酶 SIRT3可降低Kpaa水平。

肠道微生物群（GM）是一个复杂且空间异质性的系统，包含细菌、真菌和病毒等多种微生物，它们彼此之间以及宿主之间相互作用。越来越多的研究表明，GM在肥胖和2型

糖尿病

（T2DM）中发挥作用，而这些疾病与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）密切相关。

来自小鼠研究和粪便移植实验的证据表明，GM在MASLD进展中具有潜在因果作用。在这些动物研究之后，人体研究开始描述MASLD中的微生物群改变，发现了能够区分健康个体与MASLD患者以及与晚期代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（

MASH

）患者的一致性微生物组特征，后者最终导致

肝硬化

和/或肝

细胞癌

（HCC）。然而，这种相互作用背后的生理和病理机制仍知之甚少。

机理模式图（图源自

Cell Metabolism

）

在此，研究人员报道了一种新型赖氨酸修饰—苯乙酰化（Kpaa），来源于肠道微生物群的苯丙氨酸依赖性苯乙酸（PAA）代谢途径。在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠中，肝脏Kpaa水平显著升高，并被去乙酰化酶sirtuin 3（SIRT3）降低。蛋白质组范围的底物与线粒体显著相关。PAA破坏线粒体功能并损害胰岛素信号传导。

机制上，PAA诱导的HSP60 K481paa触发了线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），该反应可被SIRT3逆转。最后，肥胖和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人中相对较低的肝脏SIRT3水平与升高的Kpaa水平呈负相关。总之，该研究揭示了一种微生物来源的赖氨酸酰化修饰，其生物学相关性在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/MASH的发展中发挥作用。

参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00226-3