Nat Communi：苏州大学韩悦/吴德沛等团队发现免疫性血小板减少症治疗新靶点

免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病。ITP可发生于任意年龄段，成人发病型多为慢性病程，而儿童ITP常急性起病，部分可自行痊愈。一线治疗方案包括大剂量糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、抗D免疫球蛋白；针对复发或难治性患者可联用促血小板生成素受体激动剂，但仍有相当比例患者持续存在血小板减少或病情反复。

该病病理机制涉及体液免疫与细胞免疫紊乱。现有研究大多聚焦外周血小板清除机制，却鲜有探讨骨髓内炎症信号如何损伤巨核细胞（MK）成熟。自身免疫领域最新研究提示，中性粒细胞释放的损伤相关分子模式是ITP中“中性粒细胞—巨核细胞”调控轴的潜在介导分子。

近期针对ITP患者骨髓CD34⁺造血干祖细胞（HSPCs）的单细胞RNA测序结果显示，造血祖细胞整体转录组发生改变，巨核细胞生成过程受损：Lin⁻CD34⁺CD45RA⁻HSPCs中CD9⁺、HES1⁺细胞占比下降，细胞向巨核细胞分化的潜能减弱。

各类损伤相关分子模式中，S100A8/A9备受关注，该复合物可通过Toll样受体4（TLR4）等受体调控炎症反应。但既往血液领域有关S100A8/A9的研究均围绕免疫性血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）、骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）展开，上述疾病发病机制与ITP存在本质区别，且尚无研究探讨S100A8/A9是否会干扰ITP患者的MK成熟与血小板生成。

基于上述研究现状，S100A8/A9介导的信号通路是否、以及如何直接破坏ITP中的MK成熟与血小板生成，目前尚不明确，这也是本研究旨在填补的关键研究空白。

中性粒细胞可主动重塑巨核细胞微环境：活体成像结果显示，中性粒细胞能够牵MK，促进前血小板形成与血小板释放。中性粒细胞可通过伸入胞内作用进入MK胞质，根据停留时长分为短时相与长时相两种状态，二者可能对应不同功能表型；中性粒细胞还可向新生血小板转移细胞膜成分。

炎症信号可将固有免疫与血小板生成过程关联：白介素-1α可在机体急性需血时触发快速破裂型血小板生成，而急性固有免疫激活反而会抑制巨核细胞生成。以上证据提示，中性粒细胞释放的损伤相关分子模式（尤其是S100A8/A9）很可能是ITP中阻碍MK成熟的关键抑制因子。

活动性ITP模型体内检测：血小板计数、巨核细胞组织学与单细胞图谱（图源自

Nature Communications

）

本研究旨在明确中性粒细胞来源的S100A8/A9是否介导ITP骨髓微环境炎症重塑，并造成巨核细胞生成缺陷。

本研究整合单细胞转录组、空间转录组技术，结合原代巨核细胞体外实验与ITP小鼠模型，证实中性粒细胞是骨髓内S100A8/A9的主要分泌细胞；并阐明S100A8/A9–TLR4信号通路可激活JNK/c-Jun通路、抑制GATA1表达，进而阻断巨核细胞成熟。

体外原代细胞实验显示，阻断S100A8/A9或抑制TLR4可部分恢复巨核细胞成熟表型；动物实验证实他喹莫德（tasquinimod）可改善主动型、被动型ITP模型小鼠的血小板恢复水平。

上述结果证实骨髓微环境固有炎症信号会抑制血小板生成，并提出S100A8/A9–TLR4–JNK/c-Jun信号通路可作为ITP靶向治疗靶点。该研究理论框架为联合治疗提供新思路：可在靶向清除外周血小板的现有疗法基础上，辅以恢复骨髓血小板生成的联合干预方案。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74774-7