PNAS：华东师范大学程义云等团队发现多儿茶酚基铁捕食者通过破坏真菌铁稳态驱动选择性抗真菌作用

真菌感染长期以来受到忽视，但最新流行病学数据表明其严重性正在不断加剧。全球每年约有近10亿例浅表真菌感染，以及超过655万例危及生命的侵袭性真菌感染，导致超过160万例死亡，对人类健康及全球公共卫生安全构成严重威胁。

目前的一线抗真菌药物极为有限，主要依赖三大类药物（唑类、多烯类和棘白菌素类）。然而，这些药物正面临严重局限：一方面，由于作用靶点单一，极易产生快速耐药性；另一方面，由于真核细胞膜结构高度相似，药物常通过非选择性膜破坏发挥作用，从而引发严重宿主细胞毒性。

在发病率上升、耐药性加剧与治疗手段匮乏之间的矛盾日益尖锐的背景下，世界卫生组织发布了真菌重点病原体清单。其中“关键优先级”病原体包括白色念珠菌（Candida albicans）、耳念珠菌（Candida auris）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）以及烟曲霉（Aspergillus fumigatus）。这些病原体不仅具有较强耐药性，还可在多种病理条件下引发感染，因此亟需开发作用机制全新的抗真菌药物。

图1.FIP策略及其抗真菌选择性示意图（摘自

PNAS

）

为克服上述局限，研究者提出了多种替代策略，如阳离子抗菌肽、阳离子聚合物以及无机纳米颗粒。其中，阳离子聚合物因其固有优势而备受关注，包括高蛋白酶稳定性、合成简便、结构可调性强以及易于功能化修饰。

受细胞穿膜肽与宿主防御肽启发，这类聚合物通常通过结合阳离子基团与疏水片段，利用静电与疏水相互作用破坏细胞膜完整性。通过精细调控电荷与疏水单元比例，可以优化其抗真菌选择性。

尽管这种膜靶向机制在一定程度上降低了耐药风险，但由于与脂质双层的非选择性作用，仍不可避免地对宿主细胞造成损伤。尽管已有双靶点等改进策略展现出潜力，但从传统膜作用靶点转向针对真菌与宿主之间本质生物差异的策略仍然十分迫切。

铁是所有生物细胞必需的微量元素，由于其氧化还原特性，在核心代谢中发挥关键作用。铁稳态影响真菌的基因表达、形态转换、宿主侵袭、应激反应以及耐药性等关键过程。为限制真菌生长，宿主进化出复杂的“营养免疫”机制，例如FPN1–HAMP轴、NRAMP1、脂质运载蛋白（lipocalin）、钙卫蛋白（calprotectin）以及乳铁蛋白（lactoferrin）等，以将体内游离铁维持在极低水平（约10⁻¹⁸ M）。因此，铁获取与铁稳态维持成为宿主与病原体之间的关键战场。

值得注意的是，真菌与哺乳动物在铁代谢方面存在根本差异：真菌细胞铁含量极低（约10⁷个原子/细胞），而哺乳动物细胞则显著更高（约10⁹个原子/细胞）。此外，真菌仅具有有限的短期液泡铁储存能力，缺乏类似哺乳动物铁蛋白（ferritin）的稳健缓冲系统。这种内在脆弱性使真菌铁稳态成为极具潜力的选择性抗真菌靶点。

在此基础上，作者开发了一种阳离子聚合物平台以利用这一代谢差异。通过将儿茶酚（catechol）这一对Fe³⁺具有超高亲和力的螯合基团（Kd = 13.0 ± 0.15 nM）引入阳离子聚合物中，作者构建了一类“真菌铁捕食者”（Fungal Iron Predators, FIPs），用于选择性杀伤真菌细胞。

这些FIPs表现出高效且选择性的抗真菌活性。机制研究表明，FIPs能够有效进入真菌细胞，通过特异性铁螯合耗竭细胞内可利用铁池，从而诱导严重铁缺乏。这种铁饥饿进一步触发线粒体功能障碍与代谢崩溃，最终导致真菌细胞死亡。此外，多酚结构还赋予其内在抗氧化能力。

更重要的是，FIPs在多种临床相关感染模型中均表现出良好的治疗效果，包括皮肤、黏膜及系统性真菌感染模型。总体而言，本研究建立了一种通过“细胞内铁耗竭”介导的抗真菌新范式，从根本上区别于传统的膜裂解型抗菌策略。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2537796123