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数据库Cancer Res：程向东等团队发现HER2阴性胃癌化疗增敏新靶点
胃癌（GC）是一种致死率较高的恶性肿瘤，尤其是在HER2阴性患者中，可用的靶向治疗手段十分有限。
2026年6月18日，浙江省肿瘤医院程向东，叶足和澳门大学沈汉明共同通讯在
Cancer Research
在线发表题为
PARG Governs a PARylation-Ubiquitination Toggle that Stabilizes RAD51AP1 to Drive Homologous Recombination-Mediated Chemoresistance
的研究论文。
该研究通过对多个胃癌队列进行整合生物信息学分析，作者发现多聚ADP-核糖糖水解酶（PARG）作为DNA损伤应答相关蛋白，在多种胃癌中常发生过表达，并与不良预后显著相关。
尽管PARG单药抑制的治疗效果有限，但通过FDA已批准药物的高通量筛选，作者鉴定出PARG抑制与氟嘧啶类药物（包括5-氟尿嘧啶，5-FU）之间存在合成致死关系。
机制上，PARG通过其N端结构域直接结合同源重组（HR）关键因子RAD51AP1，并去除其多聚ADP-核糖（PAR）链修饰。该去PAR化作用阻止了RNF169介导的RAD51AP1 K48连接型泛素化，从而保护RAD51AP1不被蛋白酶体降解。
由此，PARG的缺失会导致RAD51AP1不稳定，并削弱同源重组DNA修复能力，使细胞对氟嘧啶诱导的DNA损伤更加敏感。在患者来源的异种移植模型中，PARG抑制显著增强了5-FU及其口服前药卡培他滨的抗肿瘤效果。此外，恢复RAD51AP1表达能够明显逆转PARG缺失所带来的化疗增敏作用。
临床分析显示，在胃癌组织中PARG与RAD51AP1蛋白水平高度相关，其共表达定义了一类预后最差的患者亚群。
总体而言，本研究揭示了由PARG调控的PAR化–泛素化开关机制，该机制通过稳定RAD51AP1增强同源重组修复能力，从而影响氟嘧啶类药物敏感性，并为胃癌提供了基于生物标志物分层的联合治疗潜在靶点。
胃癌（GC）是全球发病率第五位、癌症相关死亡原因第五位的恶性肿瘤。晚期或转移性胃癌的预后仍然较差，其主要原因是化疗耐药性的普遍存在。尽管HER2靶向治疗可使少部分患者获益，但对于HER2阴性肿瘤，目前仍缺乏有效治疗方案。
氟嘧啶类药物，尤其是5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物，是胃癌化疗方案的基础用药，适用于不同HER2分型的患者。然而，一线铂类/氟嘧啶联合方案的客观缓解率仅为30%–50%，且许多患者会逐渐产生获得性耐药。
作为胸苷酸合成酶抑制剂，5-FU可诱导复制压力并造成DNA双链断裂（DSBs），但肿瘤细胞常通过增强DNA损伤应答（DDR）通路来逃避其细胞毒作用，提示亟需解析耐药机制并寻找新的治疗脆弱点。
合成致死（synthetic lethality）是指两个基因或一个基因与药物靶点同时失活时导致细胞死亡，而单独抑制其中任何一个不会致死。该策略在临床上的成功应用始于PARP抑制剂治疗BRCA突变肿瘤，证明了通过靶向补偿性DNA修复通路可以利用肿瘤特异性弱点。高通量合成致死筛选为发现新靶点提供了有力工具，尤其适用于具有DNA损伤修复缺陷的肿瘤。
图1.PARG-RAD51AP1轴在耐药性中的作用机制模型（摘自
Cancer Research
）
DNA损伤修复（DDR）通路由一系列识别、信号转导和修复DNA损伤的过程组成，其中同源重组（HR）修复是修复DNA双链断裂的关键机制。值得注意的是，尽管传统化疗（如氟嘧啶类药物）可诱导DNA损伤，但其与DDR相关靶点之间潜在的合成致死关系仍未被充分探索。由于氟嘧啶诱导的复制压力会形成特定的修复依赖性，因此这一方向具有重要的治疗开发潜力。
多聚ADP-核糖糖水解酶（PARG）是主要负责水解PARP催化生成的多聚ADP-核糖（PAR）链的关键酶，是PARP的功能对应酶。PAR化修饰作为一种可逆的翻译后修饰，既是DNA损伤的信号标记，也是修复复合物的招募平台，在维持基因组稳定性中发挥核心作用。
PARG缺失会导致PAR积累并损害DNA修复功能。尽管PARG的重要性已逐渐被认识，但其在化疗反应中的作用仍不明确，尤其是在DDR异常普遍存在的胃癌中。
DNA损伤修复（DDR）系统包括同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ），对于在复制压力下维持基因组稳定性至关重要。其功能异常可显著改变肿瘤细胞对DNA损伤药物（如氟嘧啶类）的敏感性。
RAD51AP1（RAD51相关蛋白1）是RAD51的重要辅助因子，而RAD51是同源重组修复中的核心重组酶。在结构上，RAD51AP1可结合D-loop等分支DNA中间体，并直接促进RAD51介导的链侵入过程，这是HR修复中的限速步骤。RAD51AP1也是一种肿瘤相关因子，其异常表达与多种癌症的不良预后相关，但其在胃癌中的调控机制及功能仍不清楚。
因此，本研究旨在探讨PARG缺失是否通过破坏RAD51AP1介导的同源重组修复，从而对氟嘧啶类药物产生合成致死效应。通过整合遗传学扰动、分子机制分析及临床相关性研究，作者揭示了PARG–RAD51AP1轴在胃癌同源重组修复完整性及氟嘧啶敏感性中的关键作用，为将PARG缺失作为预测性生物标志物及潜在治疗靶点提供了理论依据。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4984
