Autophagy：山东大学侯宇团队发现免疫性血小板减少症治疗新策略

巨噬细胞在自身免疫性疾病的发病机制中发挥双重作用：既作为效应细胞，也作为抗原呈递细胞。巨噬细胞的激活需要干扰素-γ（IFNG）作为启动信号，这有助于促进病原体识别、抗原处理与呈递、抗病毒状态以及免疫调控的上调。

IFNG刺激模拟了辅助性T（Th）1细胞或T-bet细胞对单核细胞和巨噬细胞的激活作用。Decano JL等人通过单细胞RNA测序，鉴定了IFNG诱导的巨噬细胞的两个不同亚群：分别被命名为炎性M(IFNG)i亚群和吞噬性M(IFNG)p亚群。M(IFNG)i亚群主要表现为促炎细胞因子的产生增加，而M(IFNG)p亚群则表现出增强的吞噬作用、胞葬作用和趋化能力。

激活的T细胞产生的IFNG可诱导单核细胞/巨噬细胞中信号转导及转录激活因子（STAT）的激活，从而产生更高水平的趋化因子和细胞因子，这加剧了系统性红斑狼疮的病情发展。在原发性免疫性血小板减少症（ITP）中，巨噬细胞导致抗体介导的血小板过度吞噬。此外，在ITP中，IFNG诱导的STAT1核转位促进了巨噬细胞的吞噬活性。

ITP是一种自身免疫性出血性疾病，其特征为网状内皮系统对血小板的清除加速。已有研究表明，单核细胞和巨噬细胞（其特征为内质网应激通路富集，以及CD44和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高）在ITP的发病机制中起关键作用。

作者先前发现，血小板生成素（THPO）受体激动剂可通过下调单核细胞上激活型Fcγ受体（FCGR/FcγR）的表达并上调抑制型FCGR的表达，来减少ITP患者及小鼠模型中的血小板破坏。此外，据报道，乙醛脱氢酶2家族成员（ALDH2）是巨噬细胞胞葬作用内化过程所必需的，这可能与M(IFNG)p的功能相关。

然而，ITP患者中强烈的吞噬活性是否归因于激活的巨噬细胞的特定亚群，以及ITP患者中偏向Th1谱的细胞因子模式和更高水平的IFNG是否有利于M(IFNG)p和M(IFNG)i的分化及生物学功能，这些问题仍有待阐明。

图1.CMA的下调增强了巨噬细胞的促炎功能，而不是吞噬活性（摘自

Autophagy

）

巨噬细胞表型极化是一个受多种信号通路调控的复杂动态过程。自噬是将靶蛋白运输至溶酶体进行降解的过程。分子伴侣介导的自噬（CMA）是自噬的一种特殊形式，它选择性地降解含有KFERQ基序的底物。

CMA底物在溶酶体中被分子伴侣标记，以调节细胞的关键功能，如代谢通路的调控、细胞周期的控制以及免疫应答。溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）在CMA中起着关键作用。LAMP2A的水平直接决定CMA的活性。在间充质基质细胞中，反映IFNG和TNF-α的作用，CMA受到抑制，表现为LAMP2A表达下降。

从机制上讲，CMA的抑制显著促进了IFNG联合TNF-α诱导的NFKB和STAT1的激活，从而导致间充质基质细胞中C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）和诱导型一氧化氮合酶2（NOS2/iNOS）的表达增强。在非酒精性脂肪性肝炎中，单核细胞来源的巨噬细胞中的CMA受损。

CMA缺陷促进了非酒精性脂肪性肝炎小鼠的巨噬细胞浸润、脂肪性肝炎和纤维化。在动脉粥样硬化小鼠模型中，巨噬细胞中CMA的缺陷导致NLR家族 pyrin 结构域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体的持续激活，从而促进血管炎症和动脉粥样硬化进展。然而，在ITP中，CMA与激活的巨噬细胞之间的关联尚未得到明确阐释。

先前的研究报道，热休克同源蛋白70（CMA中的一种必需分子伴侣）的表达与甲基转移酶3，N6-腺苷酸甲基转移酶复合物催化亚基（METTL3）-METTL14依赖的N6-甲基腺苷（m6A）甲基化显著相关。

在本研究中，甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）揭示，磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN，CMA的一个关键激活因子）表现出m6A甲基化水平降低及其继发的表达下调。然而，在ITP中，METTL3是否通过PTEN的m6A修饰来调控CMA尚不清楚。

此外，尽管已知ALDH2协调自噬的多个阶段，包括通过磷酸化AMP活化蛋白激酶（AMPK）和抑制雷帕霉素靶蛋白激酶（MTOR）激活来启动自噬、通过上调并释放BECN1（beclin 1）来促进自噬泡成核、以及通过损害溶酶体功能来影响自噬体与溶酶体融合，但ALDH2是否在CMA中也发挥作用仍然未知。

本研究的目的是阐明ITP患者激活的巨噬细胞中CMA受损的潜在分子机制。在此，作者研究了CMA水平，并检测了LAMP2A对促炎性巨噬细胞和吞噬性巨噬细胞功能的影响。利用转录组和甲基化测序技术，作者探究了其潜在的分子机制。此外，作者使用了活动性ITP小鼠模型来进一步验证LAMP2A是否可作为潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2693777