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数据库Cell：常见神经退行性疾病的“共享密码”TOP1介导的神经元基因组损伤
发布时间：2026-07-07来源：bioart
肌萎缩侧索硬化症
（
ALS
）
、
额颞叶痴呆
（
FTD
）
和
阿尔茨海默病
（
AD
）
是三种常见且危害极大的神经退行性疾病
【
1
,
2】
。ALS患者逐渐丧失运动能力，FTD表现为人格改变和语言障碍，而AD则以进行性记忆丧失为特征—。这三种疾病在临床表现和病理上各有不同：ALS和FTD通常与TDP-43蛋白病理相关，而AD则以tau蛋白和β-淀粉样蛋白病理为标志
【
3
,
4】
。然而，它们却有相似的特点：基因组不稳定性——即DNA损伤和突变的累积。
过去的认知是，神经元作为终末分化的细胞，不再分裂，因此体细胞突变似乎不应是它们死亡的主要原因。然而近年来，单细胞
全基因组测序技术
的发展颠覆了这一观念，科学家们发现人类大脑神经元在漫长的一生中会累积大量体细胞突变
【
5-7】
。更令人困惑的是，为什么三种病理机制迥异的疾病会共享基因组不稳定性这一特征？是否存在一个统一的分子机制，能够跨越TDP-43蛋白病和tau蛋白病的界限，共同驱动神经元的死亡？
2026
年7月1日，
波士顿儿童医院
Christopher A. Walsh
教授、
Eunjung Alice Lee
教授，哈佛医学院
Peter J. Park
教授，麻省总医院Clotilde Lagier‑Tourenne教授，以及波士顿儿童医院Zinan Zhou博士和哈佛医学院
Lovelace J. Luquette
博士
合作
在
Cell
上发表了文章
Recurrent patterns of TOP1-mediated neuronal genomic damage shared by major neurodegenerative disorders
，
揭示了TOP1介导的核糖核苷酸切除修复异常及其引发的DNA断裂反应，是ALS、FTD和AD三种主要神经退行性疾病的共同分子机制。
研究者首先对来自6例
C9ORF72
ALS、6例
C9ORF72
FTD、7例AD以及23例神经典型对照大脑的共计469个神经元进行了单细胞全基因组测序
（
single-cell whole-genome sequencing
）
。通过他们此前开发的SCAN2单细胞基因分型工具，研究者系统分析了每个神经元的体细胞单核苷酸变异
（sSNV）
和体细胞插入缺失
（sIndel）
。
令人惊讶的是：
三种疾病患者的神经元均表现出显著升高的sSNV和sIndel水平。在某些疾病神经元中，sIndel的数量高达数千个——这相当于正常衰老数百年的突变累积量
。更关键的是，研究者利用突变特征提取技术
（
mutational signature analysi
）
发现，
这些过度累积的sIndel具有一个高度一致的模式：以2-bp缺失为主，且该模式与已知的COSMIC ID4特征高度相似
。这一特征影响了22%的ALS神经元、76%的FTD神经元和61%的AD神经元，而健康对照神经元中仅有2% 表现出该特征。COSMIC ID4特征此前已被证明与
拓扑异构酶1
（
TOP1
）
介导的核糖核苷酸切除修复
（RER）
相关，暗示了TOP1在其中的核心地位。
为了验证这一假设，研究者从蛋白质和DNA损伤两个层面构建了完整的证据链。在蛋白质层面，通过DNA加合物快速回收技术
（RADAR）
实验，他们直接在患者脑组织中测量了TOP1剪切复合物
（TOP1cc）
的水平，证实疾病神经元中TOP1cc信号显著高于对照，而负责清除TOP1cc的基因通路却表达下调，导致TOP1cc持续累积。更进一步，研究者直接检测了基因组DNA的物理完整性并对患者皮层脑组织进行了DNA链断裂分析。结果显示，DNA
单链断裂
和双链断裂均明显增加，且断裂程度与ID-A突变负荷呈显著正相关，说明断裂与突变是同一病理链条上的不同环节。为了捕获损伤事件最原始的形态，研究者应用了
DNA
双链测序
技术。这项技术能够分别读取DNA双链中每一条链的独立序列信息，从而区分“修复失败的永久性双链突变”与“尚待修复的单链损伤”。在
C9ORF72
FTD患者大脑中，不仅
DNA
双链上检测到了特征性的2-bp缺失，在单链上也大量存在同样的2-bp缺失信号。这一关键证据清晰地揭示了损伤的演进逻辑：
TOP1首先在DNA一条链上诱导产生单链断裂和单链缺失；当修复系统不堪重负或功能缺陷时，这些可逆的单链损伤便被错误地“固定”为双链上不可逆的永久性体细胞突变。
为了排除这些基因组损伤仅仅是终末期神经元非特异性碎片化的可能性，研究者巧妙地引入了小脑作为对照——小脑在ALS、FTD和AD中相对不受影响。他们对来自同一批患者大脑的
小脑颗粒细胞
进行了同样的单细胞测序和
DNA
断裂分析。结果清晰地表明：小脑神经元中完全不存在2-bp缺失的特征性模式。ID-A sIndel的水平在小脑神经元中显著低于皮层神经元。DNA单链和双链断裂水平在小脑中也与对照无显著差异。这强有力地证明，
TOP1介导的基因组损伤和DNA断裂是疾病相关脑区特有的病理过程，而非全脑性的终末期退化。
这项研究通过系统的单细胞基因组学和DNA损伤分析，首次揭示了TOP1介导的核糖核苷酸切除修复异常及其引发的DNA断裂反应，是ALS、FTD和AD三种主要神经退行性疾病的共同分子机制。
尽管这三种疾病在临床表现和病理特征上截然不同，但它们在大脑皮层神经元中却共享着几乎相同的体细胞突变模式和DNA损伤路径。这一发现将基因组不稳定从疾病的“伴随现象”提升到了“核心驱动机制” 的高度。从临床意义上看，
这项工作为神经退行性疾病的治疗开辟了全新的思路：靶向TOP1、调控核糖核苷酸代谢或干预单链损伤向双链突变的固定过程，可能成为跨越多种神经退行性疾病的通用治疗策略。
本研究由波士顿儿童医院
Christopher A. Walsh
教授、
Eunjung Alice Lee
教授，哈佛医学院
Peter J. Park
教授，麻省总医院
Clotilde Lagier
‑
Tourenne
教授，以及波士顿儿童医院
Zinan Zhou
博士和哈佛医学院
Lovelace J. Luquette
博士担任共同通讯作者。波士顿儿童医院
Zinan Zhou
博士、哈佛医学院
Lovelace J. Luquette
博士和
Guanlan Dong
博士为该论文的共同第一作者。
原文链接：
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