Science：类泛素蛋白在表皮稳态、炎症和组织愈合中的功能

发布时间：2026-07-07来源：bioart

表皮屏障功能、再生和炎症对陆生生物至关重要

【

1

】

。分层上皮组织通过祖细胞自我

更新与终末

分化产生屏障这一过程的平衡来维持稳态

【

2

】

，而损伤后的再生能力和感染后的炎症应答进一步增强了这一稳态调控

【

3

】

。多种信号通路通过转录调控和翻译后修饰重塑蛋白质组

【

4

】

。角质形成细胞凭借特化的蛋白质组执行屏障保护和免疫监视功能，其稳态失衡可导致银屑病、伤口愈合障碍和鳞状细胞癌。表皮分化伴随着

转录组

和蛋白质组的广泛重塑

【

5

】

，

但泛素

-

蛋白酶体及

类泛素

修饰系统在这一过程中的调控逻辑尚不清晰，

不同类泛素修饰

因子是否存在功能上的分工或对抗也仍有待回答。

近日

，

来自

美国

斯坦福大学上皮生物学研究中心

的

Paul A. Khavari

研究团队

在

Science

杂志发表题为

Ubiquitin-like proteins NEDD8

and SUMO2 control epithelial

homeostasis,

regeneration,and

inflammation

的研究论文

，

该研究

采用

单细胞扰动筛选

、空间

转录组

学、定量蛋白质组学和全基因组

CRISPR

筛选等多维技术，

系统解析

了泛素

-

蛋白酶体通路及相关

类泛素

蛋白在表皮稳态、炎症和组织愈合中的功能，并首次发现

NEDD8

与

SUMO2

在该体系中发挥相反且不可或缺的作用

。

首先，为系统描绘表皮分化中的

RNA

和蛋白质动态

变化

，研究人员对分化时间

进程

进行了多组学分析，捕获

8500

余个转录本、

9100

种蛋白质及

31000

余条修饰肽段，鉴定出五种蛋白表达

模式

，并发现部分蛋白丰度剧烈变化但对应转录本保持稳定，提示翻译后修饰发挥重要作用，而

泛素化通路的核心酶

表达稳定，暗示类泛素通路是驱动表皮蛋白质组重塑的选择性因素。

在此基础上，通过

Perturb-seq

靶向

202

个泛素相关基因的单细胞筛选及后续验证，研究人员发现

NEDD

化与

SUMO

化对分化具有相反作用：阻断

NEDD

化促进角质形成细胞分化而阻断

SUMO

化则抑制其分化，且野生型而非

GG

基序缺失突变体能分别挽救相应表型，证明该效应依赖于类泛素

共价连接

。集落形成和迁移实验进一步证实

NEDD8

维持祖细胞功能而

SUMO2

促进分化。

借助表皮特异性诱导型敲除小鼠，研究人员在活体层面验证了

NEDD8

与

SUMO2

的对立功能。

Nedd8

敲除导致表皮提前分化、屏障受损、再生障碍并伴随持续炎症，而

Sumo2

敲除

则表现为分化受阻和屏障缺陷，但愈合能力不受影响。单细胞和空间转录组学揭示，

NEDD8

缺失引起中性粒细胞浸润和基底细胞耗竭，

SUMO2

缺失则诱导

T

细胞聚集，二者均触发表皮

-

免疫

-

基质间的信号网络重编程。就具体功能而言，再上皮化特异依赖于

NEDD8

，而屏障功能的维持则同时需要两者。

机制层面，研究人员发现

NEDD8

缺失激活

NRF2

信号并驱动氧化应激相关炎症，但

Nedd8/Nrf2

双敲除小鼠显示

NRF2

缺失仅消除炎症表型，分化缺陷和屏障障碍依然存在，提示

NEDD8

还具有

NRF2

非依赖性功能。进一步通过蛋白质组药理学筛选，研究人员将

NEDD8

的调控效应分为两类：一类与泛素

-

蛋白酶体系统一致，主要调控应激和黏附相关蛋白；另一类为

NEDD8

独有，主要影响角化包膜形成和

NF-κB

信号。与此同时，转录组分析显示，抑制

NEDD8

会广泛改变数千个转录本的稳定性和丰度，其中分化相关转录本趋于稳定，而细胞周期相关转录本则趋于降解。

最终，通过

CRISPR

筛选和免疫共沉淀质谱，研究人员锁定

RNA

结合蛋白

HNRNPU

为

NEDD8

的直接靶标

。敲除

HNRNPU

所产生的表型与

NEDD8

缺失高度相似，而将其八个赖氨酸位点突变为精氨酸后则无法挽救分化缺陷。

RNA

结合谱分析表明，抑制

NEDD8

会改变

HNRNPU

与数千个转录本的结合模式，其中分化相关基因趋向稳定，而

细胞周期相关基因

趋向降解。进一步发现，未分化细胞中

HNRNPU-NEDD8

相互作用较强，分化后明显减弱，而在鳞状细胞癌中该信号显著升高

。

图一

NEDD8

维持干性与

SUMO2

驱动分化共同决定上皮细胞命运

总之，

该研究

揭示了

NEDD8

与

SUMO2

在上皮分化、再生和炎症中的对立功能，并首次发现

NEDD8

通过修饰

HNRNPU

双向调控

mRNA

稳定性来决定细胞命运，为皮肤稳态失衡相关疾病的治疗提供了新靶点

。

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