白细胞介素调控网络在炎症性肠病中的作用机制
发布时间：2026-07-18来源：消化界
《白细胞介素调控网络在炎症性肠病中的作用机制综述》是一篇发表于《上海交通大学学报（医学版）》2026年第6期的学术综述。文章由来自黑龙江中医药大学的李梦如和王海强共同撰写，旨在系统阐述白细胞介素（Interleukin, IL）这一关键细胞因子家族在炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）发生发展中的核心作用及其靶向治疗的最新进展。炎症性肠病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一类病因复杂、病程迁延的慢性肠道炎症性疾病，已成为全球性的健康挑战。其病理生理机制涉及遗传、环境、肠道菌群及免疫系统异常等多因素相互作用，而其中“免疫稳态失衡”被视为核心环节。细胞因子网络的异常调控，特别是IL家族成员的失衡，被认为是驱动IBD肠道慢性炎症和肠道屏障损伤的关键因素。长期以来，临床对于IBD的治疗主要依赖非特异性抗炎药、免疫抑制剂及针对特定靶点（如抗TNF-α）的生物制剂，但仍面临部分患者应答不佳、不良反应多或药物失效等问题。在这种背景下，深入理解IL在IBD中的精细调控网络，尤其是促炎性IL（如IL-6, IL-17, IL-23）与抗炎性IL（如IL-10）之间的动态平衡与失衡机制，对于开发更精准、更有效的靶向治疗方案至关重要。基于上述背景，该综述文章正是在这样的现实需求与科研积累下应运而生。它聚焦于IL调控网络这一热点领域，系统梳理了IL-6、IL-17、IL-23及IL-10四种关键IL在IBD病理进程中的具体作用机制，并系统总结了以这些IL为靶点的新兴生物制剂及其临床研究进展，旨在为IBD的精准诊断和个体化治疗策略提供坚实的理论依据与新的临床思路。
研究明确了IL-6在IBD中的多重角色，特别是通过结合可溶性IL-6受体（sIL-6R）的反式信号通路，是驱动肠道黏膜损伤和持续性炎症的关键机制。
图1 IL-6信号转导的3类通路
❶靶向治疗进展：开发了全球首个选择性抑制IL-6反式信号通路的新型生物制剂——奥拉奇西普（Olamkicept/sgp130Fc）。该药物能特异性阻断促炎性更强的反式信号通路，同时保留经典通路的保护功能。
❷临床验证。Ⅱ/Ⅲ期临床试验证实，奥拉奇西普能显著改善中重度溃疡性结肠炎（UC）患者的临床应答率和黏膜愈合率，且相比传统IL-6/IL-6R抑制剂（如托珠单抗），展现出更佳的安全性，为IBD治疗提供了新策略。
❸新调控靶点发现。研究发现环指蛋白62（MKRN2）可选择性抑制IL-6翻译，其在IBD患者组织中表达下调与疾病严重程度相关，为开发小分子抑制剂等新疗法提供了潜在靶点。
②IL-17家族研究的重要认识与方向探索矛盾角色的机制辨析研究团队厘清了IL-17在IBD中的复杂作用，发现IL-17A在动物模型中具有保护肠道屏障的作用，而IL-17F更倾向于驱动致病性炎症。临床试验发现，针对IL-17A的抑制剂（如司库奇尤单抗）治疗IBD效果不佳甚至可能加重病情，揭示了其在肠道免疫中的特殊性。新型治疗策略研发研究发现，针对IL-17A抗体疗法的局限，相关研究正转向新的技术路径：开发IL-17A核酸适配体，具有稳定性高、免疫原性低的优点。探索特异性靶向IL-17F的治疗策略，初步研究表明其可能通过促进调节性T细胞（Treg）增殖和调控肠道菌群来发挥抗炎作用。
图2 IL-17家族及其受体家族的结构示意图
③IL-23/Th17轴靶向治疗的成熟与迭代核心机制确认研究团队确立了IL-23是驱动IBD中Th17细胞致病性活化和维持的核心因子，其p19亚基在患者肠道中高表达，并与疾病活动度相关。
❶第一代抑制剂。乌司奴单抗（Ustekinumab）（靶向IL-12/23共有的p40亚基）已获批用于治疗中重度克罗恩病（CD）和UC，疗效优于安慰剂。❷第二代抑制剂（重大进展）。开发了特异性靶向IL-23的p19亚基的抑制剂，避免了干扰IL-12通路，在疗效和安全性上取得显著提升。❶利生奇珠单抗（Risankizumab）。用于中重度活动性CD，在多项Ⅲ期试验中显示临床缓解率和内镜应答率显著优于安慰剂。❷米吉珠单抗（Mirikizumab）。首个获批用于中重度UC诱导和维持治疗的IL-23p19抑制剂，能使患者实现长达52周的临床缓解。❸古塞奇尤单抗（Guselkumab）。提供皮下和静脉注射两种方式，对中重度CD和UC均有显著疗效。
④IL-10功能研究的深入与治疗策略创新机制新发现研究揭示IL-10不仅通过抑制巨噬细胞发挥抗炎作用，还通过调控鞘脂代谢轴（影响NF-κB通路） 和DDIT4/mTOR信号通路（调控巨噬细胞代谢重编程） 来维持肠道免疫稳态。❶临床标志物价值。IL-10表达水平降低被证实可作为预测CD患者疾病复发风险增加和皮质类固醇耐药的生物标志物，具有临床应用潜力。治疗技术瓶颈突破与创新：
❷克服递送障碍。传统的重组IL-10因半衰期短和全身副作用疗效有限。新研发的抗体-细胞因子融合物（GFT-IL10M） 能特异性靶向肠道炎症部位并延长半衰期，在临床前模型中表现出良好前景。
❸分子设计突破。通过结构生物学研究，实现了IL-10促炎与抗炎功能的分离。例如，E146A位点突变体能特异性保留抗炎功能，同时消除促炎副作用，为开发更安全的IL-10疗法奠定了基础。
❹细胞治疗根治潜力。对于IL-10R基因缺陷导致的极早发型IBD，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） 被证实可以重建正常的IL-10信号通路，实现功能性治愈。
综上所述，该文综述表明，对IL调控网络的理解已从单一因子转向复杂网络调控。基于此开发的靶向疗法，特别是针对IL-6反式信号通路（奥拉奇西普） 和IL-23 p19亚基（利生奇珠单抗、米利珠单抗等） 的药物，已成为IBD治疗的有效新武器。对IL-17家族矛盾角色的辨析和对IL-10递送、功能分离策略的创新，也指明了克服现有挑战的未来研究方向。这些进展共同推动IBD治疗从“控制症状”向“精准修复免疫稳态”的目标迈进。
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