周末文摘 | 化学药品舌下片药学研究关注点探讨

张钊瑞,胡延臣*.化学药品舌下片药学研究关注点探讨[J].中国食品药品监管,2026(6):36-43.

张钊瑞

国家药品监督管理局药品审评中心

ZHANG Zhao-rui

Center for Drug Evaluation, NMPA

胡延臣*

国家药品监督管理局药品审评中心

HU Yan-chen*

Center for Drug Evaluation, NMPA

舌下片系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。与口服普通片相比，舌下片溶化更为迅速，口腔中少量的唾液就能使其溶化，活性成分通过口腔黏膜快速发挥作用，从而避免首过效应，生物利用度较高^[1-5]。

经调研，国内外已获批上市的化学药品舌下片有依达拉奉右莰醇舌下片、盐酸二氢埃托啡舌下片、盐酸阿扑吗啡舌下片、马来酸阿塞那平舌下片、盐酸丁丙诺啡舌下片、硝酸甘油舌下片等，主要适用于急症治疗，在用药方便、解决吞咽困难、避免首过效应和提高生物利用度等方面发挥着重要作用。例如，儿童由于肌肉和神经系统发育不完善，吞咽问题较为常见，舌下给药可有效避免此问题^[2]。依达拉奉舌下片基于依达拉奉注射液进行改良开发，在相同给药剂量下，舌下片可实现与注射液相似的药代动力学特征，且舌下片便于自主给药，可以极大提高用药的便利性和患者的依从性，从而保障患者获得充分的治疗和更好的疗效，同时避免频繁输液带来的风险，减少输液并发症，临床应用风险相对注射液更为可控^[6]。盐酸丁丙诺啡纳洛酮舌下片通过舌下给药可避免丁丙诺啡的首过效应，以维持其药效作用，同时加入纳洛酮可有效避免静脉注射滥用风险^[7]。

目前，国内外尚无针对舌下片的药学研究技术指导原则发布。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）虽已公布马来酸阿塞那平、酒石酸唑吡坦、盐酸丁丙诺啡纳洛酮等舌下片的个药指南，但均未提出药学方面的具体要求。本文基于舌下片剂的审评实践，结合已上市舌下片及国内外药典标准进行梳理总结，重点对舌下片的处方及生产工艺、质量研究与质量控制、稳定性和包装等方面进行介绍和探讨，以期为舌下片药学研究提供参考。

《〈中国药典〉2025 年版（四部）0101 片剂通则》^[8] 中， 舌下片定义为：舌下片系指置于舌下能迅速溶化， 药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。《美国药典》（U.S. Pharmacopeia）^[9]中舌下片定义为：舌下片应置于舌下， 药物通过口腔黏膜吸收。《日本药典》（Japanese Pharmacopoeia） 中舌下片定义为：舌下片是活性成分在舌下迅速溶化，并由口腔黏膜吸收的口腔用片。《欧洲药典》（European Pharmacopoeia）^[10] 中舌下片定义为：舌下片为固体口腔黏膜制剂，置于舌下释放活性物质从而发挥全身作用。舌下片是将粉末或颗粒混合物压制成具有适宜形状的单剂量制剂。上述药典均指出，舌下片通过口腔黏膜吸收。《中国药典》和《日本药典》均明确，舌下片能迅速溶化。

舌下片的药学研发可遵循普通口服片剂相关要求。产品开发时应结合临床目标人群的用药需求、舌下片的剂型特点和活性成分特性， 参照国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of  Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）《Q8：药品研发》（Q8:Pharmaceutical Development）指导原则，科学合理地设计试验，通过对舌下片关键质量属性（如尺寸、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度和口感等）进行全面分析与研究，确定适合的辅料种类及用量，合理设计生产工艺，研究并确认合理的生产过程控制措施，确保生产工艺能持续稳定地生产出符合预期质量的舌下片产品。

需要说明的是，在正式开展药学研究工作前，应充分论证产品立题的合理性并确认注册分类。对于仿制药，应先按照国家药品监督管理局的参比制剂遴选程序确认参比制剂，然后进行参比制剂的调研及研究，包括参比制剂的公开信息、说明书、专利及多批次参比制剂的逆向解析和特性研究等，对参比制剂的原料药性质、处方工艺、包装等进行深入了解和分析，以更好地指导仿制药的开发；对于改良型新药的开发，需要结合药物及临床应用特点，充分论证舌下片剂型的合理性和可行性，并充分确认改良后的临床优势。

药物经口腔黏膜的吸收程度与药物活性成分的溶解性、渗透性以及在唾液中的稳定性等相关^[8]。舌下片开发首先应对活性成分的理化性质及生物学性质进行全面分析研究，选择适合舌下给药、易于通过黏膜吸收进入血液循环的活性成分。舌下片给药后，活性成分如不能快速吸收，可能会导致大部分崩解后的药物被吞咽后到达胃肠道。其次，应通过辅料种类及用量的筛选研究，确保舌下给药的依从性（如适宜的大小、形状^[2] 和口感）、安全性（口腔黏膜无刺激等）以及给药后可迅速溶化、崩解。

在人体生物等效性试验或临床试验研究期间，建议一并收集舌下片在舌下溶化、崩解、口感等方面的信息，以指导处方开发和优化。

2.1.1 原料药

《〈中国药典〉2025 年版（四部）0101 片剂通则》中指出，舌下片中的原料药物应易于直接吸收。舌下片一般为低剂量药物，已上市舌下片的规格一般在几十微克至几十毫克之间。对于原料药的理化性质，建议重点关注对引湿性、溶解度、pH、晶型、渗透性、粉体学特性、粒径及粒径分布等的研究和控制。对于小规格制剂，应关注原料药的物料特性对制剂工艺、溶出度及含量均匀度等的影响，并制定相应的控制策略。对于苦味特别大或所需剂量较大的原料药，通常不适宜开发成舌下片。

2.1.2 辅料

舌下片辅料的选择应根据辅料特性及其在舌下片中的作用，并对可能影响舌下片硬度、脆碎度、崩解时限、口感和溶出度等关键质量属性的辅料功能性相关指标进行考察。考虑到舌下空间小、唾液量少，应关注辅料用量及其在舌下的溶解情况，以及是否影响活性成分的溶出和黏膜吸收。舌下片辅料的选择上，优先以易溶性辅料为主，以便在舌下快速崩解分散，同时不产生黏膜刺激。此外，需提供所选辅料种类及用量在拟定给药途径下的安全性依据（尤其当适用人群包含儿童时）。

填充剂是舌下片的主要组成辅料，常用填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、明胶、乳糖等。填充剂的选择应关注其型号及用量对硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限、口感和溶出度等的影响。

崩解剂是舌下片发挥崩解特性的关键辅料，常用崩解剂有交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等。崩解剂的选择应关注其型号及用量对硬度、脆碎度、崩解时限、口感和溶出度等的影响。

根据依从性需要，舌下片可添加矫味剂等，或采用合适的掩味技术改善口感。有些药物可能含有苦味或令人不悦的味道，如纳洛酮味道较苦，需要采取措施进行掩盖。可参照《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》^[11]，采用口尝试验、电子舌或其他科学方法对口感进行评价，关注砂砾感、苦味和刺激性等指标。

采用不同生产工艺（如压片法和冷冻干燥法）制备的舌下片在辅料选择上存在一定差异。例如，不同于压片法，冷冻干燥法制备的舌下片所用辅料种类和用量更少，常用辅料如甘露醇、明胶等。

申请人应根据舌下片特性，基于已有的生产经验、文献、参比制剂公开信息，参考ICH Q8等技术指导原则，选择合适的制备工艺，并选择合理的考察指标对工艺进行全面的研究和验证，最终形成持续稳定的生产工艺。

目前，舌下片制备可采用粉末直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片或冷冻干燥法。压片型舌下片的生产流程与普通片剂基本一致，一般包括配料、制粒、混合、压片和包装等工序，应对相关工序进行充分研究，确定关键步骤及工艺参数，并建立合理的过程控制措施和关键中间产品的质量标准。冷冻干燥法制备的片剂具有孔隙多、崩解快的特点，工艺流程一般包括配料、灌装、速冻（预冻）、冷冻干燥和包装等步骤。冻干型舌下片如冻干前为混悬状态，应结合工艺研究及工艺验证情况，制定控制措施，确保各工艺阶段物料混合均一及成品含量均匀度符合要求。速冻工序需要较低温度时，常采用液氮作冷却剂，以实现快速冷冻制剂。冷冻干燥工序是冻干型舌下片生产的关键步骤，需要重点关注冷冻干燥阶段的速冻温度和时间、冻干工艺参数以及装载量和装载方式等。

舌下片一般对水分敏感，生产过程中需关注水分对舌下片质量的影响，必要时需考虑对车间环境湿度、物料及中间体加强水分控制，对影响水分的各步骤生产时限进行必要的控制。

舌下片注册批的批量可参照《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》^[12] 的要求执行，合理拟定关键临床和商业化生产批量，建议不低于10 万个制剂单位。

舌下片的关键质量属性通常包括但不限于性状、崩解时限、硬度、脆碎度、含量、含量均匀度、溶出度、有关物质、水分、晶型、微生物限度等，可参照ICH《Q6A ：质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：化学药物》（Q6A: Specifications:Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances）及化学药品质量控制相关指导原则开展研究。

2.3.1 溶出度

溶出度作为舌下片的关键质量属性，在处方工艺开发、质量研究和稳定性研究中都应予以足够重视。应基于原料药的理化性质以及制剂特性，参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》^[13] 等技术要求，研究建立溶出行为考察和溶出度检查方法，并对方法的区分力进行考察。考虑到舌下片的制剂特性，建议尽可能多地收集早期时间点（如1、3、5 min 等） 的溶出数据， 结合舌下片关键临床批以及工艺验证批样品的溶出数据，制定合理的溶出度控制要求。表1 汇总了FDA 溶出数据库及《美国药典》收载的舌下片溶出条件。

2.3.2 崩解时限

舌下片在口中迅速溶化、起效快，崩解时限是其关键质量属性， 在处方工艺开发、质量研究和稳定性研究中均应予以关注。《中国药典》中，舌下片的崩解时限检查采用与普通片相同的通用崩解时限装置。《美国药典》和《英国药典》（British Pharmacopoeia） 中， 崩解时限检查项均未针对舌下片作特别规定，而是执行非包衣片相关要求。表2 汇总了上述3 个国家药典中崩解时限测定方法和崩解仪器。《美国药典》和《英国药典》的崩解仪器包含一个吊篮和1 L 烧杯，吊篮由6 根开放式透明管组成，升降金属支架的上下移动距离为55 mm±2 mm，往返频率为每分钟30~32 次。《中国药典》的崩解仪器主要结构为能升降的金属支架、下端镶有筛网的吊篮以及容积为1000 ml 的烧杯。吊篮由6 根透明管组成，升降金属支架的上下移动距离为53~57 mm，往返频率为每分钟29~32 次。《中国药典》与《美国药典》《英国药典》的崩解仪器主要结构和控制标准基本一致。

《〈中国药典〉2025 年版（四部）0921 崩解时限检查法》规定，舌下片崩解时限为5 min。《美国药典》和《英国药典》未明确规定限度要求。在进行仿制药崩解时限研究时，建议开展仿制药与参比制剂对比研究，详细记录崩解时间及现象，并拟定合理限度。申报资料中应明确说明仪器装置、崩解介质、温度、体积、崩解现象、控制限度等。

除药典规定方法外，建议研究建立合适的体外试验方法，以模拟舌下片在口腔内给药的实际情况，采用少量溶剂（如少量体积的水性介质）建立崩解时限检查方法，并与参比制剂进行比较研究，合理制定控制限度。同时，建议在临床试验期间收集受试者体内崩解时限数据，关注方法的体内外相关性。

2.3.3 其他关键质量属性

对于舌下片的其他关键质量属性，如性状、含量、含量均匀度、有关物质、硬度、脆碎度、残留溶剂、水分、晶型、微生物限度等，建议参照相关技术要求开展相应研究。仿制药应与参比制剂进行全面的质量对比研究，且质量应不低于参比制剂。

按照ICH《Q1：稳定性》（Q1:Stability）、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》^[14] 等要求开展舌下片稳定性研究。稳定性考察指标应包括硬度、脆碎度、溶出度、崩解时限等舌下片特性指标。对于多剂量包装的产品，应结合临床使用情况，参考相关指导原则进行使用中稳定性试验。仿制药的稳定性研究结果应不低于参比制剂。

申请人应根据参比制剂所用包材、产品特点和稳定性研究数据等选择合适的包装材料和形式。舌下片通常应具有适宜的机械强度，以避免在生产、运输或临床使用过程中损坏^[10]。对于易碎舌下片（如采用冻干工艺制成的样品呈疏松多孔结构，其硬度/ 脆碎度不同于压制工艺舌下片），应对包装进行合理设计，以便患者在使用时能顺利取出舌下片而不造成破坏。例如，马来酸阿塞那平舌下片采用易揭型铝塑泡罩包装，说明书中介绍了舌下片取出方法如下：第一步，请勿将药片从泡罩包装中直接推挤出，切勿切割或撕扯药片包装；第二步，揭开彩色标签；第三步，轻轻取出药片，请勿碾碎药片；第四步，将整片药置于舌下，让其完全溶解，请勿咀嚼或吞咽药片，服药后10 min 内请勿进食或饮水^[15]。通过上述揭开标签的方法，就能获得完整的马来酸阿塞那平舌下片。对于此类产品，除关注包装材质选择外，还应关注生产过程中包装参数的良好控制（如热合温度与时间等），在保证包装密封性的同时不影响临床使用的依从性。

舌下片作为片剂的亚剂型之一，具有服用方便、舌下迅速溶化后快速发挥疗效、避免首过效应和提高生物利用度等优势，因此在急症治疗、吞咽困难患者的治疗等方面发挥着重要作用。本文重点对舌下片的处方开发、生产工艺开发、质量研究与质量控制、稳定性和包装等方面的药学研究关注点进行了介绍。希望通过上述介绍，能够有助于舌下片类产品的开发，推动更多高质量舌下片产品上市，满足特定患者的用药需求。