【JMC】中国药大焦宇/陈亚东/陆涛团队与先声药业合作：首创“双软药策略”开发治疗雄激素性脱发的新型高安全性局部AR拮抗剂

近日，中国药科大学焦宇/陈亚东/陆涛团队联合先声药业在药物化学权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry（庆祝中国药科大学建校90周年专刊）上发表了一篇题为“Novel Dual Soft Drug Strategy Enables Development of Topical Androgen Receptor Antagonists with Enhanced Efficacy and Optimized Safety for Androgenetic Alopecia”的研究论文。该研究创新性地提出了一种 “双软药设计策略”，成功开发出在局部具有强效促生发作用，且全身系统性毒性风险极低的新一代局部雄激素受体（AR）拮抗剂，为雄激素性脱发（AGA）的治疗提供了全新范式。

图文摘要

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研究背景

雄激素性脱发（AGA）是一种进行性脱发疾病，影响全球数亿人的外貌与心理健康。在过去三十年里，FDA仅批准了米诺地尔（Minoxidil）和非那雄胺（Finasteride）用于治疗AGA。非那雄胺等口服药物虽然有效，但存在全身暴露带来的不良反应风险。因此，开发局部外用的AR拮抗剂成为了研发热点（如临床在研的Pyrilutamide和Clascoterone）。

然而，局部AR拮抗剂的开发面临着一个关键障碍：如何平衡治疗效果与降低全身毒性风险。高清除率已成为局部外用药设计的关键标准，但具有药理活性的代谢物仍是个问题。例如在团队前期的研究的30a （J. Med. Chem. 2024, 67, 1, 322–348）作为高效 AR 拮抗剂，尽管其全身代谢迅速，但其 N-脱烷基代谢物 M8 仍保留了 AR 拮抗活性且血浆清除率降低，最终诱导了全身毒性。而第一代基于酯-羧酸软药策略的AR拮抗剂 14-P1 表现出良好的安全性，但在体内的AR拮抗活性处于次优水平，需要较高剂量才能达到与Pyrilutamide相当的疗效。因此，开发同时满足“强效AR拮抗、高体内/体外清除率、代谢物无药理活性”的新一代候选药物迫在眉睫。

①针对先导化合物14-P1的结构优化与分子对接分析

为了提升第一代软药14-P1的内在AR拮抗活性，研究者基于已报道的AR蛋白晶体结构数据，对硫代乙内酰脲骨架进行了精细的结构修饰。通过引入环化策略，研究团队设计了一系列新分子，以期在保留快速代谢特性的同时，增强分子与AR靶点的关键氢键和疏水相互作用。

②首创“双软药设计策略”及候选化合物的筛选

在骨架优化的基础上，团队创造性地实施了双软药（Dual Soft Drug）设计策略。通过测试不同的软药设计途径，研究人员合成了多系列目标化合物。首先基于酯基软药策略，合成了一系列酯衍生物以及它们的羧酸代谢物，相较于酯衍生物，羧酸衍生物均表现出较差的AR拮抗活性，证明了酯基软药策略的可行性。受硫醚代谢氧化的启发，我们用甲基硫代取代了三氟甲基和甲氧基，使得该系列化合物在HLM/MLM中快速代谢，甲基硫氧基依次氧化为无活性的亚砜。通过酯基和甲硫基的同时结合，构建得到化合物15。这种双重软性药物策略增强了代谢清除率，同时确保了代谢物的快速失活，从而显著降低了全身毒性风险体外评价。最后对化合物15中的酯部分进一步结构修饰，化合物 39 脱颖而出，不仅表现出强效的AR拮抗活性（IC₅₀ = 20.6 ± 2.3 nM），且在代谢稳定性测试中表现出理想的快速清除特性。

③候选化合物39在体外/体内的快速代谢与极低系统暴露 

“双软药策略”的核心在于双重代谢失活。实验证明，化合物39在发挥强效局部AR拮抗作用后，一旦进入血液循环，能够极其迅速地被代谢酶水解，生成完全没有药理活性的惰性代谢物。这种机制从根本上切断了由于活性代谢物累积而导致的全身系统性毒性（如对雄性生殖器官的影响），实现了局部外用药物的“高清除、低毒性”设计初衷。

④动物模型中的卓越促毛发生长效力与安全性验证

研究者进一步在小鼠毛发生长模型中评估了化合物39的体内药效。结果令人振奋：仅需 0.5% 浓度的化合物 39，就实现了与 0.5% 吡鲁他胺（Pyrilutamide）相当的毛发促进效果。更重要的是，化合物39展现出了更快的起效动力学——仅需14天即可观察到显著生发响应，而对照组Pyrilutamide则需要21天。同时，在长期的连续给药过程中，化合物39组的小鼠保持了极佳的安全性，未观察到明显的系统毒性。

图片来源：ACS

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https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03640