超越经典配对！这10项研究，为合成致死找到了新的突破口

多基因调控解锁联合疗法

长期以来，合成致死往往被视作两个基因之间的二元相互作用，经典案例如BRCA与PARP的配对。但如今，科学家们逐渐意识到，这一机制远比最初认为的更复杂——合成致死效应不仅限于双基因层面，更受到多个修饰基因的共同调控。这一新视角为联合用药设计提供指导，有助于围绕合成致死靶点及相关耐药机制开发创新疗法。

一项近期发表于Science Translational Medicine的研究，就体现了这一趋势。抑癌基因BRCA1相关蛋白1（BAP1）的失活突变在多种癌症中广泛存在，但其在不同癌种中的作用机制尚不清晰。研究团队通过高通量筛选，发现了BAP1的合成致死伴侣——LSD1和PARP1。在小鼠实验中，联合使用LSD1抑制剂SP2509或SP2577和PARP1抑制剂奥拉帕尼，能有效降低肿瘤负荷，并延长BAP1缺陷肿瘤异种移植小鼠模型的生存期。由此，这项研究提出了一种适用于多种BAP1突变癌症的潜在联合治疗策略。

另一项发表于Nature Communications的研究，也通过对合成致死机制的挖掘，提出了KRAS G12D抑制剂与PARP抑制剂的联合治疗策略。KRAS G12D是胰腺导管腺癌（PDAC）的常见突变。这项研究发现，KRAS G12D抑制会导致包括BRCA1在内的同源重组（HR）相关蛋白表达下调，诱导HR缺陷，让肿瘤对PARP抑制剂更加敏感。基于这一策略，研究团队将KRAS G12D抑制剂与PARP抑制剂联用，在小鼠模型中证实了两者能产生持久的抗肿瘤作用。

新型合成致死组合涌现

如今，该领域的另一个重要趋势是新型合成致死组合的持续拓展。继经典的BRCA-PARP之后，MSI-H/dMMR-WRN、MTAP-PRMT5组合也相继显示出初步治疗潜力。数十款基于合成致死机制的候选药物处于临床开发阶段。近期，更多具有转化潜力的新型合成致死组合在前沿研究中涌现。

Nature Chemical Biology期刊的一项研究，就揭示了一种全新的合成致死机制：参与碱基切除修复、DNA去甲基化和转录调控的胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG），可以作为p53缺陷型肿瘤的合成致死靶点。TDG与p53协同促进一种RNA解旋酶的转录。根据合成致死机制，在p53缺陷型癌细胞中，抑制TDG导致RNA解旋酶表达下调，进而引起异常的双链RNA积累，最终抑制肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫反应。基于这一思路，研究团队开发出一款特异性阻断TDG与DNA结合的共价小分子抑制剂C-271，其在抑制p53缺陷型肿瘤方面表现出显著效果，验证了TDG与p53之间的合成致死效应。

针对KRAS突变急性髓系白血病（AML），一项发表于Cell Metabolism的研究基于代谢弱点，揭示了一种独特的合成致死策略。研究团队发现了一种能特异性清除KRAS突变细胞的化合物，该化合物能够同时抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）和线粒体NAD+转运蛋白SLC25A51，造成了一种合成致死脆弱性。这一发现揭示了KRAS突变AML的特异性代谢弱点，为开发高效的双靶点联合疗法提供了新方向。

针对缺乏特异性疗法的乳腺癌亚型——浸润性小叶癌（ILC），一项发表于Cancer Research的研究揭示了一种基于CDH1基因缺失的合成致死新策略。CDH1缺失时，ILC细胞高度依赖富含胶原的细胞外基质生存。利用这一特性，研究发现整合素ITGAV和ITGB5可作为CDH1的合成致死伴侣。而一款处于临床阶段的赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂，能通过重塑胶原基质，下调ITGAV/ITGB5及MYC等关键信号通路，从而阻断肿瘤生长与转移，为这类乳腺癌提供了潜在的合成致死新策略。

在另一项Nature Communications研究中，针对上皮-间充质转化（EMT）驱动的肿瘤转移及耐药的难题，研究团队揭示了一种基于旁系同源基因对ELMO2-ELMO3的合成致死新机制。在发生EMT的间充质样细胞中，调控因子抑制了ELMO3的转录，使细胞产生对ELMO2的功能依赖；此时若抑制ELMO2，因缺乏ELMO3的补偿，将导致过度自噬及自噬依赖性细胞死亡，形成典型的合成致死效应。针对这一机制，研究团队筛选出一款小分子抑制剂，能特异性杀伤ELMO3低表达的间充质样癌细胞及耐药细胞。这一结果为克服EMT相关的治疗抵抗提供了新的合成致死策略。

值得一提的是，对于已知的合成致死组合，近期研究同样取得了一系列候选分子与研究方法的创新。

例如，针对MSI-H肿瘤对WRN的合成致死依赖，研究人员理性设计了两类新型WRN抑制剂——螺环化合物和苯并稠合杂环类似物，其中一款分子Q15表现出理想的体外活性和细胞选择性，展现出新型WRN抑制剂的潜力。针对另一个极具吸引力的合成致死靶点——DNA聚合酶θ（Polθ），近期研究开发了一款新型Polθ解旋酶抑制剂SY-589。其在体外表现出抗肿瘤活性，并且与PARP抑制剂具有协同效应，展现出通过联合疗法克服PARP抑制剂耐药性的潜力。而在分子胶领域，HBS1L降解剂TNG961展现出抑制PRMT5抑制剂耐药肿瘤生长的潜力，该分子有望进入临床评估。此外，针对WRN抑制剂难以通过传统高通量筛选获得的难题，近期研究利用非共价片段筛选技术，成功发现新的WRN可成药变构位点，为突破药物发现瓶颈、开发特异性WRN抑制剂提供了更精确的结构基础。

从多基因调控网络的挖掘到新型靶点组合的拓展，这些合成致死研究正突破传统限制，为攻克复杂癌症及耐药难题开辟出更广阔的治疗前景。

一体化平台助力合成致死药物研发

作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，支持包括合成致死疗法在内的多种创新抗癌疗法开发。

例如，针对合成致死药物早期开发阶段在靶点验证、机制评估与模型选择等方面的挑战，药明康德生物学平台（WuXi Biology）可为合作伙伴提供全方位的生物学服务和解决方案，支持从靶点发现到候选药物筛选的各类单体或一体化项目。

在体外检测方面，以针对PARP靶点的新药开发为例，WuXi Biology可提供一系列评估工具。针对PARP抑制剂的主要靶点PARP1和PARP2，化学发光检测可评估其结合活性，支持PARP抑制剂的低通量和高通量化合物筛选。对于PARP家族的其他成员，WuXi Biology同样具备检测能力，可根据客户的需求定制PARP相关检测。

在体内评估方面，针对PARP抑制剂的合成致死伴侣BRCA，WuXi Biology已建立近40种与BRCA缺失相关的动物模型，覆盖乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等多种癌症类型，为候选PARP抑制剂的体内研究提供了多样化工具支持。同时，团队还构建了模拟PARP抑制剂耐药性的动物模型，助力合作伙伴深入理解耐药机制，并探索潜在的应对策略，如组合疗法或新一代靶向治疗。此外，针对PRMT5和WRN这两条具有前景的新兴合成致死信号通路，WuXi Biology开发了约50款动物模型，涵盖膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌和黑色素瘤等十余种癌症类型，为新一代合成致死疗法的研发和评估提供有力支持。

合成致死作为癌症精准治疗的关键策略，正随着基础研究的深入与临床验证的加速释放出应用潜力。期待随着新靶点与新机制的不断涌现，更多创新疗法将从实验室走向临床应用，最终造福全球患者。