实体瘤CAR-T新靶点——GPNMB

靶点发现仍是开发实体瘤





CAR-T





的重大挑战。





7





月





1





日，发表在






Nature







Cancer









和






Nature






上的两篇论文揭示了






GPNMB








（





glycoprotein NMB





）作为肺泡状软组织肉瘤（





ASPS





）和胶质母细胞瘤（





GBM





）





CAR-T





治疗新靶点的潜力。

在


题为“





GPNMB-directed CAR T cell therapy against MiT/TFE-family fusion-driven solid tumors





”的论文


中，研究人员发现，





GPNMB





（一种由





MiT/TFE





家族融合蛋白驱动表达的蛋白质）


在原发性及复发性肺泡软组织肉瘤以及转移性肾细胞癌中高表达，且表达均一、稳定。接着，研究开发出一种





GPNMB





靶向





CAR-T





产品






GCAR1








，并证明该产品在与患者匹配的细胞、类器官和异种移植模型表现出显著活性。

一项针对复发





/





难治性、转移性





ASPS





患者的





first-in-human





、开放标签试验（





NCT07104682





）的事后期中分析显示


（招募了





1





例





ASPS





患者）


，





GCAR1





可诱导疾病稳定长达





3





个月，并伴有多个非靶病灶的消退，且





GCAR1





耐受性良好，患者未出现皮疹、细胞因子释放综合征或其他严重毒性反应。此外，研究发现，在异种移植模型中，免疫检查点阻断与





GCAR1





联合使用产生了协同效应。

在同一天发表的


另一篇题为“





Dual tumour–myeloid targeting of glioblastoma with GPNMB CAR-T cells





”的论文


中，利用多组学靶点发现平台，研究人员将





GPNMB






鉴为


胶质母细胞瘤




（






GBM





）的双区室抗原（





dual-compartment antigen





）。在





GBM





细胞系中敲除





GPNMB





可减少肿瘤细胞增殖；在小鼠异种移植和同基因模型中，





GPNMB





敲除延长了生存期。

进一步研究显示，





GPNMB CAR-T





细胞表现出强大的抗肿瘤活性，通过同时清除表达





GPNMB的





肿瘤细胞和免疫抑制性髓系细胞群体，在原位患者来源的异种移植模型和同基因胶质瘤模型中实现了长期疾病控制。

GPNMB




作为实体瘤





CAR-T





细胞疗法的靶点（来源：






Nature Cancer






）

Nature Cancer








配发的一篇点评文章指出，综合这两项研究表明，





GPNMB





是多种实体瘤





CAR-T





细胞治疗的潜力靶点，初步的临床数据支持





GPNMB CAR-T





的进一步开发。

值得一提的是，在上述两篇论文发表的前一周，




宾夕法尼亚大学





Perelman





医学院





Carl H. June





团队及其合作者在





Cell





杂志发表的


题为




“




AI-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancer therapy




”




论文


描述了一种基于





AI





的发现






CAR-T







细胞疗法




新靶点的创新方法。该研究同样开发出了一种靶向






GPNMB





的





CAR-T





细胞疗法，并证实





GPNMB CAR-T





在多种癌症的小鼠模型中表现出了强大的肿瘤杀伤活性【



详细报道



】。

参考资料：

[1]

[2]

[3]