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数据库Science：肝脏再生过程中关键力学感受器及其驱动的Zone 2机械敏感细胞亚群
发布时间：2026-07-08来源：bioart
器官再生研究被视为连接发育生物学、再生医学与精准治疗的关键枢纽，也是未来生物医药创新的重要增长点。
如果能够精准调控和重启特定器官的再生程序，将为心肌梗死、肝衰竭、肾损伤及神经系统疾病等提供全新的治疗策略，使
“
修补
”
从替代走向真正的功能性重建。在众多器官中，肝脏是一个令人瞩目的特例
——
即使被切除三分之二，剩余组织仍能在短时间内精准恢复原有体积与功能，这一近乎
"
全能
"
的自我修复能力，使其成为再生医学研究的理想模型。肝脏再生的奥秘，建立在其独特的结构基础之上：沿
肝小叶门脉区
（
Zone 1
）
到
中央静脉区
（
Zone 3
）
的轴线，肝细胞呈现出精确的代谢分工，而近年研究将目光聚焦于
中间区
（
Zone 2
）
——
这群细胞已被证实是肝脏生理更新与损伤后再生的主要细胞来源。
然而，
Zone 2
肝细胞究竟凭借何种内在机制获得超越其他区域的增殖优势，始终是领域内悬而未决的核心问题。
值得注意的是，肝脏所处的力学微环境尤为丰富而复杂：
门静脉血流、肝窦剪切应力、细胞外基质刚度的区域差异以及损伤后组织张力的急剧变化，共同塑造了一个高度动态的力学场。但这一物理信息如何被肝细胞差异性感知，并整合进入再生程序，其分子机制至今仍知之甚少。
破解这一谜题，
有望在细胞与分子层面拆解肝脏再生的
“
核心逻辑
”
，并为跨器官重建再生能力提供可迁移的理论框架与干预靶点。
2026年7月3日，
西安交通大学第一附属医院
王胜鹏
/
袁祖贻
/
张谞丰
教授
，联合
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
周斌
教授
合作在
Science
杂志上发表了题为
Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration
的研究论文。该研究
首次
从力学
感知的全新
视角发现器官再生的全新机制
，
系统揭示肝脏再生过程中
关键力学感受器及
其
驱动
的
Zone 2
机械敏感
细胞亚群
。
研究发现，
位于
Zone 2
的
DPP4
+
肝细胞因其高表达的机械敏感离子通道
PIEZO1
，能够特异性感知肝损伤后局部组织刚度与张力的升高，并随后通过
NFATC3-IGFBP2
信号轴启动增殖程序
，
从而成为驱动肝脏再生修复的核心细胞来源。
这一发现
不仅从全新视角解答了肝脏再生区
域
化的长期难题，也为慢性肝病患者的再生修复策略提供了潜在干预靶点。
1
、
发现全新
的
2
区
肝
细胞
群
：
DPP4
标记高增殖潜能的肝细胞亚群
尽管
Zone 2
肝细胞的再生优势已被认识，但界定这一群体的特异性分子标志物长期缺失。
成为深入解析其再生机制的关键障碍
。
研究团队通过对再生过程中人和小鼠肝脏的单细胞转录组数据重新分析，发现
DPP4
是一类
富集于
Zone 2
的高增殖肝细胞亚群标志物。通过构建
Dpp4-CreER
T2
基因敲入小鼠进行谱系示踪，证实
DPP4
+
肝细胞在稳态条件下即参与肝细胞的生理更新，
表明其
其在肝脏稳态维持中扮演重要角色。
2
、
损伤后的
“
修复引擎
”
：
DPP4
+
肝细胞
驱动
全肝修复
DPP4
+
肝细胞是否在肝脏损伤后真正承担再生功能？
为回答这一核心问题，
研究团队在
70%
部分肝切除
（
PHx
）
模型中进行了谱系
示踪
，结果显示，再生启动后，
DPP4
+
肝细胞首先在
Zone 2
扩增，随后其子代细胞向
Zone 1
和
Zone 3
迁移并定植
，最终
实现对
整个肝小叶
的重建
。
为进一步精确评估这群细胞的增殖行为，
团队
结合稀疏克隆标记与三维重建技术，
证实
DPP4⁺
肝细胞通过活跃的细胞分裂形成扩增克隆。
以上证据共同表明，
DPP4
+
肝细胞是一群
高度活跃的
内源性
增殖池，在组织缺损后承担着重建肝脏质量的核心任务。
3
、
肝
脏再生的
力学
密
码
：
2
区
DPP4
+
肝细胞
作为核心
机械感知微环境
PHx
后，肝脏再生不仅是生化与代谢信号网络的重新编程，更伴随着力学环境的深刻重塑：残余肝组织在承受瞬时功能负荷的同时，面临张力、刚度与剪切应力的全面再分布，为后续细胞增殖奠定了独特的生物
力学
基础。
在这一力学重塑背景下，残余肝脏于细胞分裂启动前会经历显著的细胞肥大阶段
，
三维形态定量分析
显示
，
Zone 2
的肥大反应最为显著。伴随
细胞
体积扩张，
DPP4
+
肝细胞发生显著的细胞骨架重构。
借助
机械敏感荧光探针和原子力显微镜等物理测量手段，研究
进一步
揭示
PHx
后
Zone 2
的
组织刚度、表面张力和粘弹性均显著升高，
从而
确立了
Zone 2
作为肝脏再生核心力学感知微环境的身份。
同时，
转录分析发现，
DPP4
+
细胞高表达机械敏感离子通道
PIEZO1
及一系列机械转导下游靶基因，提示
力学
信号在此处被特异性地接收
并
转化
为生物学指令
，
进一步巩固了
Zone 2
在再生力学调控中的枢纽地位。
4
、
肝再生的力学
感知：
PIEZO1
的区域化机械应力转导
为何
Zone 2
能成为特异的力学感知区域？团队发现，
PIEZO1
的表达具有严格的空间限制性，几乎全部富集于
DPP4
+
的
Zone 2
肝细胞中
。
这一区域化分布特征
赋予了
Zone 2
细胞独特的机械感知能力
。功能实验进一步证实
PIEZO1
激动剂可特异性诱发肝细胞钙离子内流，且该反应在硬质基底上显著增强，并可被
PIEZO1
阻断剂消除。由此证实，
PIEZO1
的
区域
化表达构成了肝脏再生的力学检查点，使得
Zone 2
肝细胞能够率先响应损伤后的物理信号变化
，
从而启动区
域
化、空间精准的再生反应
。
5
、
从力学感知到增殖指令
：
PIEZO1-NFATC3-IGFBP2
信号轴驱动增殖
在机制层面，转录组分析揭示
Piezo1
缺失导致
Zone 2
特征基因
Igfbp2
和
Ccnd1
显著下调。空间转录组数据确认
Igfbp2
是
DPP4
+
肝细胞的高富集特征基因，且其蛋白诱导严格依赖于
PIEZO1
信号。功能挽救实验显示，过表达
Igfbp2
可完全逆转
Piezo1
敲除小鼠的再生缺陷，证明
IGFBP2
是
PIEZO1
驱动再生的功能性效应分子。进一步研究鉴定出
NFATC3
是
PIEZO1
下游的钙依赖性转录激活因子，直接调控
IGFBP2
的表达。至此，研究完整揭示了从
PIEZO1
感知力学信号，经
NFATC3
转录调控，最终由
IGFBP2
执行增殖指令的完整分子通路。
6
、
从机制到干预：
PIEZO1
突变增强肝脏再生能力
为验证增强机械信号是否足以提升再生能力，团队构建了携带
PIEZO1
功能获得性突变的肝细胞特异性敲入小鼠。令人振奋的是，该突变小鼠在
PHx
和
CCl
4
损伤后均表现出显著增强的再生能力及
IGFBP2
表达上调。更关键的是，仅局限于
Zone
2
的
PIEZO1
激活便足以驱动整个肝脏的加速修复，证明了
PIEZO1
是控制中间带肝细胞再生能力的主分子开关，增强该信号即足以加速组织修复。
综上所述，
本研究从生物
力
学视角
系统解析了肝脏再生的核心驱动机制。
研究
发现，
DPP4⁺
2
区
肝细胞是肝脏再生过程中特化的力学感受
器
：通过
PIEZO1
机械敏感离子通道优先感知部分肝切除后局部组织张力与硬度的升高，
并
将这一物理损伤信号转译为以
IGFBP2
为核心的强劲增殖程序，从而在肝小叶中部形成一个
“
机械热点
”
，驱动区
域化
、空间精准的再生反应。
PIEZO1-NFATC3-IGFBP2
轴在肝细胞内在机械转导及
Zone 2/3
增殖优势的建立中居于枢纽地位。与传统依赖
Wnt/β-catenin
或
YAP/TAZ
的生化促增殖模式不同，机械转导路径天然具备
“
仅在受损、变硬的微环境中被选择性激活
”
的组织特异性优势。由此，本研究将肝脏再生从经典的代谢与生化信号
方式
，拓展为
“
力学信号感知
—
分子信号转导
—
空间限制性增殖
”
的一体化调控模型，不仅为理解肝脏稳态维持与
区域
化再生提供了全新的理论支点，也为以
PIEZO1-IGFBP2
轴为靶点的精准再生干预开辟了潜在的临床应用窗口，
更为重要的是，这项研究标志着器官再生研究领域的一场
“
力学革命
”
，
首次
建立了力学信号驱动器官再生的完整新范式，为跨器官重建再生能力提供了可迁移的理论框架与干预策略。
西安交通大学
医学院
第一附属医院
王胜鹏
、
袁祖贻教授
、
张谞丰教授
及
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授
为本文共同通讯作者，
西安交通大学医学院第一附属医院
博士生张英为本文第一作者
。
该工作
也得到
西安交通大学
徐光魁
教授
、
闫炀教授
、
吴岳教授
和畅茁副教授
的
大力
支持与帮助。
同期
Science
发表了专项评述：
The mechanics of liver regeneration
。
几个世纪以来，肝脏因其损伤后惊人的再生能力而备受关注。这种能力是肝脏抵抗应激的基础，也是其在组织损伤后恢复稳态的关键，对于感染、毒素暴露、代谢应激或衰老后的生存至关重要。尽管经
过数十年研究，一个核心问题仍未解决：肝脏如何感知组织损失，并在协调再生性生长的同时，维持肝功能所需的复杂组织结构？
这项研究
报道，机械力激活的细胞表面离子通道
PIEZO1
是一条信号通路的关键组成部分，该通路使一部分肝细胞能够将损伤后产生的物理力转化为增殖反应。这些发现表明，肝脏再生在一定程度上受肝组织内的生物力学信号引导。未来的研究应探讨年龄相关的血管重构和慢性肝病是否会改变肝脏感知机械应力并启动再生程序的能力。如果确实如此，那么恢复机械力转导信号的治疗策略或可增强慢性肝病中的再生能力。然而，开发此类策略面临显著挑战，例如如何在刺激修复的同时不加重纤维化或肿瘤发生。
研究的
发现支持了一种新兴观点，即
肝脏再生不仅取决于肝细胞的增殖能力，还取决于组织检测力学失衡并将其转化为有序修复的能力。理解这些力感知网络如何随衰老而退化，最终可能重新定义在慢性疾病中维持器官
resiliency
（恢复力）
的策略。
另：王胜鹏
/
袁祖贻团队长期招聘博士，博士后及研究员。课题组长期致力于心血管及代谢疾病的基础及临床研究，科学研究发表在
Science, Nature Medicine, Circulation, Circulation Research (3
篇
)
，
Blood (2
篇
), Cell Metabolism (2
篇
), J Hepatology (2
篇
)
，
JCI
（
3
篇），欢迎优秀博士或研究生联系咨询！
原文链接：
10.1126/science.aef0825
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