Science论文揭示胰腺“修复-癌变”双面轴：ILC2指挥成纤维细胞命运

成纤维细胞是器官健康与疾病的核心调控者，但不同成纤维细胞亚群在组织内如何被控制，仍不清楚。近期，小鼠和人类的成纤维细胞图谱均揭示了一个保守的成纤维细胞亚群——其特征为表达Pi16、Dpp4和Ly6c基因，并在多种器官和疾病状态中存在，且计算预测具有祖细胞潜能。值得注意的是，这些成纤维细胞还被报道高表达Il33（编码警报素IL-33），而IL-33可刺激2型固有淋巴样细胞（ILC2s）。ILC2s是组织驻留

免疫

细胞，能够促进成纤维细胞活化，同时也正逐渐被认识为上皮

干细胞

微环境的调控者。

外分泌胰腺含有内源性成纤维细胞群体。尽管成纤维细胞在

胰腺炎

症或肿瘤中发挥关键作用，但其空间组织或个体发育过程知之甚少。此外，ILC2s可影响胰腺内分泌功能和

胰腺癌

。在一项新的研究中，研究团队探究了ILC2在胰腺中相对于不同成纤维细胞亚群的定位，以及它们潜在的相互作用如何在稳态、炎症和致癌过程中影响成纤维细胞生物学。

他们发现，ILC2与表达Pi16

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Dpp4

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Ly6c

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基因的成纤维细胞共同定位于外分泌胰腺的间质微环境中——该微环境包裹着器官实质。通过警报素IL-33激活ILC2，可特异性激活具有祖细胞能力的Pi16

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Dpp4

⁺

Ly6c

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成纤维细胞，使其分化为实质内的Col15a1

⁺

成纤维细胞。在健康小鼠中，ILC2对维持胰腺中成纤维细胞的基线数量至关重要，这代表了急性胰腺炎期间的炎症“设定点”。此外，急性胰腺炎期间IL-33的释放触发了ILC2

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Pi16

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Dpp4

⁺

Ly6c

⁺

成纤维细胞轴，以在损伤后重新填充和修复器官。他们发现，ILC2来源的IL-13对刺激Pi16

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Dpp4

⁺

Ly6c

⁺

成纤维细胞增殖至关重要。

然而，在IL-33驱动的炎症过程中，ILC2外源的负反馈机制也限制了成纤维细胞数量。例如，通过使用成纤维细胞靶向的体内邻近标记试剂，他们发现Tim4

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组织驻留巨噬细胞可能通过直接吞噬作用来调节Pi16

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Dpp4

⁺

Ly6c

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成纤维细胞的群体动态。

最后，他们发现ILC2

^–

Pi16

⁺

Dpp4

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Ly6c

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成纤维细胞微环境在胰腺癌发生早期即扩大，并局部包绕胰腺上皮内瘤变（PanIN）病灶。利用谱系示踪小鼠，他们发现Pi16

⁺

Dpp4

⁺

Ly6c

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成纤维细胞是特定癌症相关成纤维细胞（CAF）亚型的重要前体库。此外，在胰腺导管腺癌（PDAC）原位模型中，ILC2缺陷导致CAF密度降低。

综上所述，他们发现ILC2是胰腺成纤维细胞生物学的重要调控者，它们与Pi16

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Dpp4

⁺

Ly6c

⁺

成纤维细胞共定位并控制其功能，而这些成纤维细胞是Col15a1

⁺

成纤维细胞或特定CAF亚型的重要来源。因此，组织驻留ILC2和其他免疫细胞是局部成纤维细胞空间布局的重要“编舞者”。

（

生物谷）

参考文献：

Thomas Yip et al,

ILC2s regulate a fibroblast progenitor niche in the pancreas

, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea5113.