Nat Communi：南方科技大学曹惠玲团队揭示治疗骨质疏松新机制

骨稳态由成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间严格调控的平衡维持。该平衡一旦被打破，就会引发代谢性骨病，其中以骨质疏松症（OP）最为典型，这是一类典型的年龄相关性骨骼疾病，特征为骨量减少、骨骼完整性受损，骨折风险显著升高。

越来越多证据表明，成骨细胞分化与破骨细胞分化过程紧密偶联，二者是维持骨稳态的核心要素。这种偶联关系首先体现在成骨谱系细胞与破骨细胞的空间分布关联上。现有研究提示，破骨细胞先完成骨吸收，再依次激活成骨活性。

此外，小鼠相关研究证实，破骨细胞邻近的骨表面细胞是核因子κB受体活化因子配体（Rankl）的主要来源，该分子对调控破骨细胞活性至关重要。Rankl-Rank反向信号通路可部分介导上述偶联效应。

近期一项研究发现，成熟破骨细胞分泌的囊泡携带Rank分子，该分子可结合成骨细胞膜表面的Rankl，通过激活Rankl反向信号通路上调Runt相关转录因子2（Runx2），进而促进骨形成。若该反向信号通路受阻，骨吸收与骨形成的偶联过程将发生紊乱，小鼠骨量会显著下降。

成骨、破骨分化的偶联还体现在两类细胞共有关键信号通路。以往被认为仅特异性作用于单一细胞谱系的经典信号分子，目前已证实可同时调控两种细胞。例如，经典的破骨分化主控因子活化T细胞核因子c1（NFATc1），现已被证实对成骨细胞功能同样不可或缺。

与之类似，最初被认定为调控成骨细胞活性关键转录因子的活化转录因子4（ATF4），也被证实参与调控破骨细胞分化。上述结果揭示了成骨细胞与破骨细胞之间复杂的分子交互作用及共有调控机制，凸显协同信号通路对维持骨骼完整的重要意义。但这种通路重叠也带来一大难题：大量核心调控因子在两种细胞中兼具双重功能，极大增加了靶向治疗药物的研发难度。具体而言，调控这类通路可能会同时干扰骨形成与骨吸收过程，致使安全、高选择性抗OP药物的研发工作困难重重。

Runx2是Runx家族核心成员，公认是调控成骨细胞分化的主控转录因子。研究证实，小鼠全身性敲除Runx2（Runx2⁻/⁻）会因成骨细胞完全无法分化、骨骼无法形成而导致围产期死亡，另外，在间充质干细胞（MSCs）或成骨细胞中条件性敲除Runx2，同样会造成骨化缺陷，进一步印证其在成骨过程中的核心作用。

Runx2⁻/⁻小鼠体内完全不存在破骨细胞分化过程；人类Runx2基因点突变也会伴随破骨分化障碍。但Runx2在破骨细胞内源性调控中的作用尚不明确。该研究空白可能源于Runx2在成骨-破骨偶联通路中不可替代的功能。

图形摘要（图源自

Nature Communications

）

本研究旨在探究Runx2在破骨细胞分化及功能发挥中的作用。研究提出假说：Runx2可直接调控破骨细胞分化与活性，进而参与维持骨稳态。为验证该假说，本研究采用破骨细胞特异性Runx2敲除小鼠、体外破骨分化实验，以及脂多糖（LPS）诱导、去卵巢（OVX）诱导两类骨质疏松小鼠模型。

通过这套整合研究方案，明确Runx2对破骨细胞生理功能的调控作用，及其协调破骨-成骨细胞交互作用的潜在机制。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75098-2