Nature：肝脏脂肪变性会促进结直肠癌发生替代型肝转移，恶性程度更高、预后更差

在结直肠癌（CRC）的临床治疗中，



约50%的患者最终会面临癌细胞向远端器官的转移，其中



肝转移是最令医生头疼的难题之一。

然而，同样是肝转移，患者的命运却大相径庭。


包膜型




（encapsulated，即纤维组织增生型）肝转移




手术切除后预后良好，5年生存率为73.4%；




而替代型（replacement）肝转移则更加隐匿




，且目前缺乏针对性治疗策略，患者的5年生存率不足44.2%。

为什么同样的癌症，在不同的病人体内会展现出截然不同的转移模式？

今日，《自然》杂志发表了来自比利时鲁汶VIB-KU癌症生物学中心科研团队的论文，




研究者们发现，肝脏脂肪变性可通过







代谢重编程，特异性驱动结直肠癌形成更恶性的


替代型肝转移




。抑制MYC、脯氨酸生成或胶原蛋白形成，能有效减少替代型转移的形成。

研究者首先分析了来自荷兰和德国的两个独立临床队列，共计206名患者，回归分析发现肝脏脂肪变性是唯一显著增加替代型转移发生率的因素（OR 3.57）。

研究者在高脂饮食诱导脂肪肝小鼠模型中进行实验，给小鼠注射结直肠癌细胞，



发现脂肪肝小鼠的替代型转移发生率从3.5%暴增至53.7%



，小鼠生存显著下降。

直接给小鼠肝内注射乙基棕榈酸酯也能起到类似的影响，由此可以认定是肝脏局部的脂质环境为替代型肝转移“敞开大门”。

接下来，研究者对结直肠癌细胞和患者来源类器官进行了分析，发现脂肪酸刺激显著增强了关键酶P5CS，增加了癌细胞内的脯氨酸合成。脯氨酸则作为原料，驱动了


I型胶原蛋白




（COL1A1）的生产。

I型胶原蛋白对替代移灶的形成和扩展提供了关键的结构性支持。

进一步分析背后的分子机制，研究者发现，



MYC是调节P5CS和COL1A1的关键转录因子。




脂肪酸氧化（FAO）产生的乙酰辅酶A通过


K323位点




的乙酰化增加了MYC蛋白的稳定性，驱动了下游的脯氨酸和胶原蛋白合成。

在小鼠模型中，研究者观察到替代型转移灶的脯氨酸水平比包膜型转移灶要高出4-5倍；手术切除的结直肠癌患者组织样本中，也观察到替代型转移灶中高表达MYC、P5CS和COL1A1的现象，且在脂肪肝患者中更为显著。

研究者通过实验发现，




MYC抑制剂




MYCi975能够显著抑制结直肠癌小鼠体内替代型转移灶的生长，且对包膜性移作用有限。




回顾性分析MYC抑制剂OMO-103的I期临床试验数据，研究者发现患者的治疗反应与肝脂肪含量呈显著正相关。

以上结果都暗示MYC抑制剂是针对这一通路的有力候选。

简单总结，肝脏脂肪变性环境通过代谢重编程，经MYC驱动了下游脯氨酸/胶原蛋白合成，特异性促进了预后更差的结直肠癌替代型肝转移发生。基于这一通路的精准治疗或会给该类患者带来全新的希望。