Adv Mater：南方科技大学田雷蕾等团队开发光免疫治疗新策略，I型光敏剂通过焦亡级联强效激活全身抗肿瘤免疫

免疫原性细胞死亡（ICD）是肿瘤免疫治疗的核心。在各类ICD亚型中，细胞凋亡与细胞焦亡因对抗肿瘤免疫产生截然不同的调控效果，均受到学界广泛关注。凋亡是一套精细调控的程序性死亡过程，通常不具备免疫原性，难以有效激活机体抗肿瘤免疫，无法改善肿瘤抑制性微环境。

加之多数缺氧实体瘤会产生凋亡通路抵抗，进一步削弱凋亡诱导型疗法的治疗潜力。与之相反，焦亡是由Gasdermin（GSDM）蛋白介导的强炎症型免疫原性细胞死亡：GSDM蛋白在细胞膜上打孔，造成细胞肿胀裂解，大量释放IL

1β、IL

18等促炎因子，以及HMGB1、钙网蛋白（CRT）等损伤相关分子模式（DAMPs）。

上述信号可强效促进树突状细胞成熟、招募并激活T细胞，将免疫“冷肿瘤”重塑为易被免疫清除的“热肿瘤”。已有研究证实，仅需不足15%的肿瘤细胞发生焦亡，即可启动强效全身性抗肿瘤免疫，清除全部肿瘤。

凭借强大的免疫激活能力，诱导焦亡已成为肿瘤治疗的热门研究方向。在各类诱导手段中，光动力疗法（PDT）时空精准度高，且可通过产生活性氧诱发焦亡，受到越来越多关注。其中偏好I型光动力反应的光敏剂优势尤为突出，该类材料氧依赖度低，相较于传统II型光敏剂，在缺氧实体瘤中杀伤效果更优异。

现有研究已证实I型、II型光动力均可诱导肿瘤焦亡，但二者诱发ICD、激活下游抗肿瘤免疫的能力尚未得到系统性对比。阐明两类通路的免疫效应差异，既能完善I/II型光动力的基础理论，也可为光免疫新材料的设计研发提供指导。

图1光敏剂介导差异化免疫原性细胞死亡机制示意图（摘自

Advanced Materials

）

该研究旨在阐明I型、II型光动力过程在肿瘤杀伤与免疫应答中的差异化作用机制。通过分子工程策略设计一系列给体

π

受体

π

给体（A

D

A）共轭光敏剂，实现I/II型光动力性能可控调节。通过精准替换给体、受体单元，设计并合成TM1、TM2、TM3、BM1、BM2、BM3一系列A

D

A型有机光敏剂。

实验证明，分子内电荷转移（ICT）是调控光动力反应类型的核心因素。增强ICT效应可促进I型反应发生，同时通过竞争消耗激发态能量抑制II型通路。通过精准调控ICT强度，该研究得到两类性能分化明显的光敏剂，分别以II型反应（如TM1）和I型反应为主（如TM3、BM3）。

I型优势光敏剂不仅在缺氧环境下展现更强肿瘤杀伤能力，还可高效激活caspase

1通路诱发焦亡，而偏向II型的光敏剂主要启动caspase

3介导的凋亡。产生该差异的核心原因是I型光动力可直接氧化生物大分子，并生成扩散性更强的羟基自由基（・OH）；同时焦亡会造成细胞膜严重破损、大量释放DAMPs、激活多级促炎信号，最终实现更强的全身性抗肿瘤免疫激活。

一系列光敏剂中，BM3具备最优I型光动力活性。仅需50mW/cm²低功率808 nm近红外光照射10min，BM3即可高效诱导肿瘤细胞焦亡。即便在缺氧微环境下，半数抑制浓度IC₅₀低至18.9µg/mL。

相较于已报道的焦亡诱导型光敏剂，BM3综合优势突出：可近红外光激活、发射近红外二区荧光、耐缺氧性能优异、光照功率需求低、体外抑瘤活性出色。上述特性证明BM3是极具竞争力的焦亡诱导试剂，在肿瘤光免疫治疗领域拥有广阔应用前景。

体内治疗结果进一步证实，I型光动力疗法不仅能高效清除原位实体瘤，还可激活全身性抗肿瘤免疫，强效抑制远端转移瘤生长。综上，该研究系统对比了I型、II型光敏剂诱导免疫原性细胞死亡的能力，揭示二者差异化作用机制。既完善了I型光动力反应的基础理论体系，也为新一代光免疫治疗分子的定向设计提供核心理论依据。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202522822