五度妙笔
企业透视镜
API商城
数据库Cell Death & Differ：中山大学研究团队发现胰腺癌治疗新靶点，靶向Pax6 SUMO化修饰通过CXXC4抑制肿瘤发展
Pax6是一种关键的转录因子，调控包括神经系统、眼组织和胰腺在内的多种组织发育。p32 Pax6的功能主要通过SUMO1在主要残基Lys-91以及次要残基Lys-110（K91/110）处介导的蛋白SUMO化修饰受到显著调控。
2026年6月25日，中山大学David Wan-Cheng Li，Yuan Xiao和北京大学邓觅共同通讯在
Cell Death & Differentiation
在线发表题为
Inhibition of Pax6 sumoylation suppresses the tumorigenicity of pancreatic cancer cells
的研究论文。
该研究建立了稳定过表达p32 Pax6的PANC-1胰腺癌细胞系。将这些细胞注射至免疫缺陷小鼠体内，与亲本细胞及空载体转染细胞相比，其肿瘤发展显著增强。抑制Pax6 SUMO化修饰（使用SUMO化抑制剂ML-792）可显著抑制肿瘤生长。
此外，对已形成的肿瘤进行ML-792处理同样显著抑制了肿瘤生长。为深入研究其潜在机制，作者构建了表达K91/110R-p32 Pax6的PANC-1细胞系，并证明通过K91/110R突变抑制Pax6 SUMO化修饰，同样抑制了其在裸鼠体内促进肿瘤发展的能力。
此外，K91R-p32 Pax6基因敲入小鼠的成年胰腺组织显示出细胞群变化，且胰腺体内转录组发生改变，这与表达K91/110R-p32 Pax6的PANC-1细胞在体外观察到的变化相似。
RNA测序、凝胶迁移实验、染色质免疫共沉淀及Cut & Run实验揭示，CXXC锌指蛋白4（CXXC4）是Pax6直接调控的主要下游靶点。在表达p32 Pax6的PANC-1和CAPAN-1细胞中沉默CXXC4，可抑制Pax6诱导的裸鼠肿瘤发展，表现出与表达K91/110R-p32 Pax6的PANC-1和CAPAN-1细胞相似的表型。
综上所述，作者的结果表明，抑制Pax6 SUMO化修饰可通过CXXC4抑制PANC-1和CAPAN-1胰腺癌细胞的致瘤性。作者的研究提示，靶向Pax6 SUMO化修饰可能作为胰腺癌治疗的潜在治疗靶点。
胰腺在调节全身能量稳态和新陈代谢中发挥着关键作用。胰腺由两个功能不同的隔室组成：外分泌胰腺，由腺泡细胞和导管细胞构成；以及内分泌胰腺，由分泌胰高血糖素、胰岛素、生长抑素、饥饿素和胰多肽的特化激素分泌细胞组成。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种起源于外分泌胰腺的高度侵袭性恶性肿瘤，是最常见的原发性胰腺癌类型。PDAC以预后极差和死亡率高为特征，其5年生存率约为12%。与PDAC相关的不良预后主要归因于其早期阶段无症状、缺乏用于早期诊断的可靠临床生物标志物，以及其强大的侵袭和转移潜力。
在临床检测时，大多数患者已进展至晚期，并常伴有肝、肺和腹膜转移。因此，根治性手术切除往往已无治愈效果。此外，PDAC通常对常规化学治疗和放射治疗表现出耐药性，这对有效治疗构成了重大挑战，并导致其高致死率。因此，迫切需要识别用于早期检测的新型生物标志物，阐明PDAC发病机制的分子机制，并开发更有效的治疗策略。
Pax6基因位于人类第11号染色体短臂（11p13），编码一种属于配对盒（Pax）家族的转录因子。通过可变剪接和翻译，Pax6产生四种蛋白亚型，分别根据其分子量（分别为48 kDa、46 kDa、43 kDa和32 kDa）命名为p48、p46、p43和p32。
经典的Pax6蛋白包含两个DNA结合结构域：位于N端、特异性识别P6CON DNA序列的配对结构域（PD），以及位于中心区域、结合P3序列的同源异型结构域（HD）。此外，C端富含脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸（PST）的结构域充当反式激活结构域，并受到调控性磷酸化修饰。
既往研究表明，缺乏配对结构域的p32 Pax6是从p46 Pax6转录本的可变翻译起始位点翻译而来的，而p43则源于鸟类物种中p46 Pax6前体mRNA的可变剪接。
作者先前的研究表明，人类和小鼠的p32 Pax6蛋白在赖氨酸残基K91处含有一个主要的保守SUMO1结合位点，并在同源异型结构域内的赖氨酸残基K110处含有一个次要的保守SUMO化位点。K91位点的SUMO化会产生一种43 kDa的亚型，其对P3序列的DNA结合亲和力显著增强，从而正向调控下游靶基因的转录。
图1.示意图显示Pax6 summoylation通过CXXC4促进胰腺癌细胞的致瘤性（摘自
Cell Death & Differentiation
）
在功能上，Pax6是眼睛、大脑和胰腺发育的主要调控因子。Pax6的突变与多种眼部疾病相关，包括无虹膜症、白内障、视网膜母细胞瘤和青光眼。除发育过程外，Pax6已被确定为一种背景依赖性的原癌基因，在多种恶性肿瘤（包括胰腺癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和结直肠癌，以及视网膜母细胞瘤和非小细胞肺癌）中调节细胞增殖、迁移、细胞凋亡和转移。
在临床上，已在高达70%的原发性外分泌胰腺肿瘤和90%的PDAC衍生细胞系中观察到Pax6表达升高，提示Pax6是PDAC进展的一个驱动因子。从机制上讲，Pax6可直接结合多个靶基因（包括编码MET酪氨酸激酶受体的基因）的启动子，从而增强其转录，并促进PDAC细胞的迁移、侵袭、抗细胞凋亡活性和增殖。
蛋白SUMO化是一种关键的翻译后修饰，由E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶催化。它在调控细胞周期、DNA修复、基因表达和表观遗传修饰，以及癌症的发生和发展中发挥着重要作用。如上所述，Pax6的SUMO化已被证明对于正常的眼睛发育不可或缺，其作用机制是通过增强与多个下游靶基因启动子结合的能力来实现的。
在本研究中，作者证明了使用SUMO化抑制剂ML-792抑制Pax6的SUMO化，可抑制表达外源野生型p32 Pax6的PANC-1胰腺癌细胞所衍生的肿瘤发展。此外，对已形成的肿瘤进行ML-792处理显著抑制了其生长速率。
为了进一步研究其潜在机制，作者构建了表达K91/110R-p32 Pax6的PANC-1和CAPAN-1胰腺癌细胞系，并证明通过K91/110R突变抑制Pax6的SUMO化也抑制了其促进肿瘤发展的能力。此外，K91R-p32 Pax6基因敲入小鼠在成年胰腺组织中表现出细胞群体的改变，并在体内表现出胰腺转录组的改变，这些变化与体外表达K91/110R-p32 Pax6的PANC-1和CAPAN-1胰腺癌细胞中观察到的变化相似。
RNA测序、凝胶迁移率变动分析和染色质免疫沉淀实验揭示，CXXC型锌指蛋白4（CXXC4）是Pax6的一个重要下游靶点。沉默CXXC4抑制了裸鼠中Pax6驱动的肿瘤发展，表现出与表达K91/110R-p32 Pax6的PANC-1和CAPAN-1细胞中观察到的类似表型。
总之，作者的结果表明，抑制Pax6的SUMO化通过CXXC4抑制了PANC-1和CAPAN-1胰腺癌细胞的致瘤性。作者的研究结果提示，靶向Pax6的SUMO化可能作为胰腺癌治疗的潜在策略。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01789-4
