Leukemia：靶向药的“刹车片”与“故障码”，科学家成功破解罕见白血病耐药之谜！

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤是一种极具侵袭性的急性

白血病

，每年全球新发病例虽仅数百例，但其恶性程度高、进展迅猛，传统化疗效果有限，患者中位生存期常不足一年半。直到2018年，美国

FDA

批准了首个针对该病的靶向药物tagraxofusp，才为这一罕见群体带来转机。该药通过识别

肿瘤细胞

表面高表达的CD123分子，将截短的白喉毒素

精准

递入

癌细胞

内，关闭蛋白质合成从而杀死细胞。然而，约10%至25%的新诊患者初始即不响应，另有部分患者在治疗后出现继发耐药。为何同一把“钥匙”开不了所有的“锁”？

日前，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在

Leukemia

杂志上发表的一项分子分析，从基因突变和酶活性两个维度给出了答案。

文章中，研究人员回溯了一项II期临床试验中12例接受tagraxofusp治疗的BPDCN患者骨髓样本，利用基因面板和单细胞RNA测序进行纵向追踪。结果发现，治疗后残存的肿瘤细胞普遍低表达一个名为TXNRD1的酶。这个酶恰好充当了药物毒性的“释放开关”—它的活性是将白喉毒素从非活跃状态转化为活跃形式的关键步骤。当TXNRD1水平下降，毒素便被“卡”在细胞内无法生效，肿瘤得以存活。研究人员在细胞模型中验证了这一机制：用药物阻断TXNRD1后，BPDCN细胞对tagraxofusp的耐受性明显增强，细胞存活率反而升高。

本研究所用的BPDCN患者样本队列

更为关键的发现来自TET2基因的突变谱，TET2是造血系统常见的表观调控基因，在BPDCN中突变频率较高。研究人员将患者分为响应组、短暂响应组和无响应组，基因测序显示：响应组患者携带的是TET2错义突变或野生型，而无响应及短暂响应组则至少携带一个截短突变—这类突变往往导致蛋白功能严重缺失或完全丧失。为验证因果，研究者构建了位于TET2催化结构域的不同突变体并导入细胞，发现错义突变和截短突变均降低了细胞对去甲基化药物的敏感性，并延长了S期停滞时间，但截短突变的效应更为显著。换言之，TET2截短突变的存在，不仅使肿瘤细胞更容易逃逸tagraxofusp的杀伤，还可能通过影响表观遗传状态，为耐药微环境的形成“铺路”。

通过单细胞测序，研究者进一步将近十万个骨髓细胞分群，发现大部分肿瘤亚群在治疗后消失，唯有一个命名为“cluster 22”的细胞簇顽强存续。该簇细胞的共同特征正是TXNRD1低表达，且富集了TET2截短突变。这一结果将基因突变、酶活性与临床响应串联成一条清晰链条：TET2截短突变驱动肿瘤细胞下调TXNRD1，进而削弱药物毒素的激活效率，最终表现为治疗失败。

该研究的临床转化意义明确而直接，首先，TET2突变类型可作为预后标志物—

筛查

患者是否存在截短突变，有助于在用药前预判响应概率，避免无效治疗。其次，动态监测骨髓中TXNRD1的表达水平，可能比影像或常规血象更早捕捉耐药迹象。最后，研究者尝试将tagraxofusp与去甲基化药物阿扎胞苷联用，发现可恢复部分敏感通路，为克服耐药提供了一种可行的组合策略。

Naveen Pemmaraju教授强调，对超罕见肿瘤的分子剖析，往往能揭示适用于更常见实体瘤耐药现象的普适规律。至少对于BPDCN而言，这项研究已经把耐药从“黑箱”变成了“仪表盘”—关键的故障码（TET2截短突变）和刹车片磨损指示器（TXNRD1水平）已经清晰可读，接下来要做的，是据此调整驾驶策略，让更多患者真正从这款来之不易的靶向药中获益。（

生物谷）

参考文献：

Beird, H.C., Kannan, S., Liu, J. et al.

Decreased TXNRD1 is associated with resistance to tagraxofusp in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms, as seen in phase II

. Leukemia (2026). doi：10.1038/s41375-026-03022-0