Adv Sci：天然产物的“代谢致命一击”，王继刚等揭示藤黄酸通过共价锁定SHMT2让TNBC死于铁死亡

三阴性乳腺癌（TNBC）定义为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2表达均阴性，是一类恶性程度高、临床治疗难度大的乳腺癌亚型。该类患者临床结局不佳的核心原因是缺乏可靶向的驱动分子，无法使用针对其他亚型有效的内分泌治疗与HER2靶向药物，全身化疗因此成为TNBC的主要治疗手段。

但化疗常伴随固有或获得性耐药、严重毒副作用，且远处复发发生率居高不下，疗效受限。晚期或转移性TNBC患者生存状况尤为严峻，近十年来治疗获益仅有小幅提升。现有治疗手段存在显著短板，亟需依托TNBC独特分子缺陷开发高效、特异性的新型靶向治疗方案。

铁死亡以毒性脂质过氧化物蓄积为特征，是铁离子依赖型程序性细胞死亡，现已被证实可用于包括TNBC在内多种肿瘤的治疗。TNBC存在特征分子谱，细胞对铁死亡敏感性更高，提示人工诱导铁死亡有望克服该亚型普遍存在的治疗耐药。

线粒体是细胞代谢与氧化还原稳态的核心调控细胞器，在TNBC发病进程与铁死亡发生过程中发挥多层次关键作用。TNBC中线粒体代谢酶与线粒体动力学异常会引发代谢重编程，支撑肿瘤增殖与高侵袭表型。因此，靶向关键线粒体代谢酶诱导线粒体损伤、激活铁死亡，在TNBC治疗领域具备巨大应用前景。

线粒体一碳代谢关键酶丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）正是这类理想靶点：SHMT2参与核苷酸合成、维持氧化还原平衡，支撑肿瘤细胞存活增殖必需的多条核心通路。但目前尚无直接证据证实抑制SHMT2可在TNBC中直接诱导铁死亡，同时也缺少高效、高选择性SHMT2抑制剂来利用该治疗薄弱点，相关空白制约了靶向线粒体、诱导铁死亡类TNBC新药的研发。

藤黄酸（GA）是天然多异戊烯基氧杂蒽酮，提取自藤黄树脂，对多种肿瘤均表现出广谱抗肿瘤活性。其突出的抗肿瘤药效促使科研人员深入解析分子作用靶点，目前已鉴定出多个GA结合蛋白。尽管已有上述研究基础，GA在TNBC中的治疗潜力、特异性作用靶点与完整分子机制仍缺乏系统研究。

虽然GA在多种肿瘤模型中均存在细胞毒性，但针对TNBC的药效未得到完整表征，其在TNBC细胞内的共价结合靶标图谱尚不明确。最重要的是，GA活性药效团能否在TNBC中结合全新、亚型特异性靶点（尤其是线粒体缺陷、铁死亡相关靶点），尚未得到充分挖掘。

GA介导通过靶向SHMT2抑制TNBC的示意图（图源自

Advanced Science

）

本研究证实GA通过共价靶向线粒体关键代谢酶SHMT2有效抑制TNBC进展，诱导线粒体功能紊乱并触发铁死亡。本研究采用活性半胱氨酸定向化学蛋白质组学技术，鉴定出SHMT2是GA在TNBC细胞内的主要共价作用靶点。

机制验证实验表明，GA可共价修饰SHMT2第241位半胱氨酸（Cys241），同时抑制该蛋白的酶活与寡聚化能力。SHMT2被抑制后，线粒体一碳代谢通路中断，引发细胞能量代谢崩溃、抗氧化防御系统受损、线粒体结构瓦解。

线粒体功能失常会激活Nrf2/HO-1应激应答通路，该通路反而促进血红素降解、释放游离铁；胞内铁大量蓄积叠加抗氧化能力缺陷，会诱发脂质过度过氧化，最终发生铁死亡。

本研究在体内模型中验证了该整套机制：GA可显著抑制TNBC原位瘤生长与肺转移。此外，本研究证实SHMT2高表达是TNBC典型特征，与患者不良临床预后相关；SHMT2具备核心癌基因功能，可维持线粒体完整、阻断铁死亡、推动肿瘤进展。

综上，本研究阐明GA全新的靶向线粒体、诱导铁死亡抗肿瘤机制，为GA开发为TNBC治疗药物提供充分理论依据；同时证实SHMT2-铁死亡通路是该耐药型乳腺癌中关键、可干预的治疗薄弱靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202520252