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数据库PNAS：把耐药机制变成"靶向开关"，华东理工大学谢贺新团队BIN-3I发现让bla阳性菌自投罗网
β-内酰胺酶（bla）介导的抗菌药物耐药性在全球范围内的快速传播，亟需开发能够选择性清除耐药病原体且不加剧耐药性的靶向策略。
2026年6月23日，华东理工大学谢贺新独立通讯在
PNAS
在线发表题为
Counterselection against β-lactamase-expressing bacteria via an activatable photosensitizer that accumulates in resistant pathogens
的研究论文。
该研究报道了一种光敏剂（PS）BIN-3I，其能够实现bla选择性激活，更关键的是，可在耐药细菌内共价滞留并富集，从而实现对表达bla的病原体的强效光动力清除，并施加反选择压力。
BIN-3I采用酶触发“一至多”设计：经bla水解后，该分子经历亲水性至疏水性及低渗透性至高渗透性的转变，促进细胞摄取，并生成可与胞内蛋白共价结合的活性醌甲基化物中间体，导致其在耐药菌内富集倍数超过2000倍，同时引发硫醇耗竭及光触发活性氧的产生。
体外实验表明，BIN-3I对bla具有特异性激活作用，能在表达bla的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中选择性富集，实现强效光动力杀伤（杀灭率>99.999%），效果优于相应的去笼锁光敏剂。
至关重要的是，该分子能在混合菌群中选择性清除产bla的MRSA，对耐药菌株施加反选择压力。此外，该光敏剂能在表达bla的革兰氏阴性菌——阴沟肠杆菌中激活并富集，但相较于革兰氏阳性菌，其杀伤效率有所降低。
体内实验中，BIN-3I在小鼠肌炎及脓肿模型中表现出在感染部位的长效滞留及靶向成像能力。值得注意的是，BIN-3I介导的光动力治疗（Photodynamic therapy）在多种模型（包括大腿感染模型、伤口模型及生物膜相关感染模型）中均有效清除MRSA感染，实现细菌载量降低>5 log10，疗效超越万古霉素。
本研究提出了一种利用细菌耐药机制实现物种特异性清除的靶向抗菌平台，为对抗多重耐药菌感染及缓解驱动耐药菌株富集的选择性压力提供了有前景的策略。
八十余年来，β-内酰胺类抗生素凭借其广谱活性、强效杀菌作用及良好的临床安全性，一直是抗菌治疗的基石，约占所有处方抗菌药物的65%。然而，这些抗生素的广泛且往往不加选择的使用，对细菌群体施加了持续的选择压力，驱动了抗菌药物耐药性（AMR）的出现和全球传播。
AMR现已成为一个持续存在的公共卫生危机和沉重的经济负担。据估计，到2050年，耐药病原体引起的感染每年可能导致全球多达1000万人死亡，累计经济成本将达100万亿美元。
细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制是产生β-内酰胺酶（blas），这是一类能高效水解并灭活β-内酰胺抗生素的酶。尽管产bla菌株的出现早于抗生素的临床应用，但这些救命药物的广泛使用却为细菌创造了强大的选择压力：药物敏感菌株被清除，而耐药菌株——无论是固有耐药还是通过获得性耐药基因——则存活并增殖。
这种单向选择持续加剧着AMR危机。雪上加霜的是，许多bla基因位于质粒上，这促进了跨物种边界的水平基因转移。这种可移动性极大地加速了多重耐药菌株的传播。
图1.通过β-内酰胺酶触发的光敏剂BIN-3I的激活和积累，精确有效地根除耐药菌（摘自
PNAS
）
为对抗bla介导的耐药性，研究人员主要探索了两种策略：开发新型抗生素，以及在临床上应用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（例如，克拉维酸、舒巴坦、阿维巴坦、瑞来巴坦和他唑巴坦）。然而，这两种方法都面临显著局限性。
新型抗生素可能带来未明确的临床安全风险，而复方疗法仍会施加定向选择压力，最终富集耐药菌群。事实上，监测研究已记录到，即使是这些先进的复方方案也出现了耐药菌株。除了这些努力，开发能够限制甚至逆转耐药性进化过程的有效抗菌治疗方法，应具有更高的优先性。
β-内酰胺酶的表达，虽然是细菌耐药性的关键，也为其检测和选择性抑制耐药细菌提供了独特机会。例如，Miller等人通过将噁唑烷酮与头孢菌素和铁载体基团整合，开发了一种β-内酰胺酶激活型抗菌剂。同样，Edwards研究组应用类似的酶激活前药策略，构建了一种针对产β-内酰胺酶病原体的抗菌化合物。
作者实验室也开发了一种靶向β-内酰胺酶的抗菌肽，能够选择性灭活耐药菌株。此外，酶激活前药策略已成功扩展到光动力治疗（PDT），相关研究构建了β-内酰胺酶激活型光敏剂，用于选择性根除耐药细菌。然而，尽管这些策略对细菌β-内酰胺酶具有高度特异性，但将其转化为能够有效逆转耐药细菌选择优势的策略仍然颇具挑战。
这主要是因为β-内酰胺酶主要是一种膜结合酶或周质酶，而β-内酰胺酶激活的抗菌化合物往往会迅速从表达该酶的细菌周围扩散开。这种扩散削弱了其对耐药菌株的效力，同时对其周围的敏感细菌产生非特异性抗菌作用。
在此，作者提出一种β-内酰胺酶激活型光敏剂，该光敏剂被设计为能够高效积聚于耐药细菌内部，从而实现对耐药细菌的精准根除，同时不伤及邻近的敏感细菌，进而有效逆转通常有利于耐药菌株的选择压力。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2536405123
