双艾组合NDA第三次收到CRL！问题卡在恒瑞生产基地

7月10日，据多家外媒最新报道，HLB宣布其美国子公司Elevar Therapeutics新药Rivoceranib-camrelizumab（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，简称双艾）联合疗法用于一线肝癌治疗再次在FDA审批中受挫。

该公司收到FDA关于此疗法NDA的完整回复函，FDA并未对该疗法的临床疗效或安全性提出任何质疑，也未要求进行额外的临床试验。理由是NDA中所列生产企业——恒瑞医药生产基地在一次例行现行药品生产质量管理规范（cGMP检查）中发现问题。

临床数据没有问题双艾组合疗法的NDA基于Elevar全球Ⅲ期CARES-310研究数据，Camrelizumab联合利沃塞尼布联合治疗在uHCC患者中位生存期达到23.8个月，是迄今为止uHCC一线治疗中最长的总体生存期。多个患者亚组均观察到有效性一致，安全性可控。

2025年12月，最终分析发表在国际领先的医学期刊《柳叶刀肿瘤学》上。此外，在监管批准前，该联合方案被纳入2025年巴塞罗那诊所肝癌治疗策略和欧洲医学肿瘤学会指南中，作为uHCC的一线治疗选项，正式认可其临床价值。为什么被拒？此前，双艾联合疗法分别于2024年5月和2025年3月收到完全回复函。最新的决定标志该疗法收到FDA的第三次拒绝。早前2024年5月，因生产合规缺陷（如数据完整性不足、中美原料混淆风险）及临床试验监测计划未完成首次遭拒，FDA指出三项具体问题：微生物污染控制不严；检查流程不一致；自动化设备漏洞。尽管恒瑞在2025年1月通过FDA复查确认整改完成，但FDA仍认为“该问题未充分解决”。

本次完全回复函中，该机构引用了在对申请中列出的恒瑞中国生产设施进行例行现行良好生产规范(cGMP)检查时发现的情况。该工厂在四月份的检查后收到了483表格。

FDA指出，这些观察结果可能并非专门针对rivoceranib的申请。但是，FDA表示，在相关生产设施解决这些缺陷并证明符合cGMP标准之前，该药NDA无法获得批准。

CRL还提到，即使生产基地完成了cGMP整改，FDA仍可能根据需要对该工厂开展上市前检查（PAI）。只有当cGMP检查及PAI均获得满意结果后，新药才有可能获得批准。

HLB表示，4月份的检查是例行的cGMP检查，而非专门针对该药品申请进行的PAI检查。因此，Elevar和HLB事先并不知晓此次检查导致了483表格的出具。

这是该工厂自2018年以来首次接受FDA检查。据HLB称，在此前5次FDA例行检查中：

4次获得NAI（无需采取行动）

1次获得VAI（需采取自愿行动）

Elevar已正式要求恒瑞制药提供483表格、其对FDA的回复以及完成整改措施的时间表。HLB计划在确定重新提交时间表之前，审查这些文件并与FDA进行磋商。

Elevar首席执行官金东根表示:“由于剩余问题涉及生产设施的cGMP合规性，我们将与FDA密切合作，尽快重新提交申请。”


受此消息影响，HLB股价暴跌至当日最低停牌价36,600韩元（24.29美元），下跌29.89%。

关于双艾组合疗法

阿帕替尼是恒瑞研发的一款口服小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂。2023年，双艾联合疗法已在中国已经获批用于一线肝癌治疗。

不过，恒瑞主要负责中国市场。

2023年10月，恒瑞将该联合疗法用于治疗肝细胞癌在除大中华区和韩国以外全球其它地区的开发及商业化独家权利许可给了Elevar，关联如下：

恒瑞：卡瑞利珠单原研方，授权后仍由恒瑞生产。

Elevar负责海外（除中国和韩国外）开发、注册和商业化，是此次FDA申报主体。HLB为韩国上市公司，是Elevar的大股东/母公司。

小结

从FDA此次CRL来看，双艾联合疗法面临的障碍仍集中于生产合规，而非临床疗效或安全性。接下来，后续能否尽快完成生产基地整改并通过FDA复查，将成为获批的关键。