Autophagy：病毒的“借刀杀人”，武汉大学龙凤团队揭示HSV-1 UL16劫持线粒体自噬拆掉抗病毒信号天线

单纯疱疹病毒1型（HSV-1），被归类为人类疱疹病毒1型，是一种普遍存在的病原体，可在宿主体内建立终身潜伏感染。HSV-1通常与眼、口或唇部的皮肤黏膜病变相关，并在严重情况下可导致脑膜炎或脑炎。

HSV-1基因组是一个大型线性双链DNA（dsDNA），编码超过80种不同的蛋白质，包括包膜、被膜和衣壳蛋白等主要结构元件。在被膜病毒中，被膜蛋白位于包膜和衣壳之间，参与感染过程中的多种关键功能，如病毒侵入、二次包被以及衣壳的出核。被膜蛋白UL16（独特长区16）由373个氨基酸组成，在所有已知的疱疹病毒科中保守。

UL16在HSV-1的生命周期中发挥关键作用，它能促进细胞间传播、二次包被、合胞体形成以及在宿主细胞附着后的被膜重排。此外，近期研究表明，UL16定位于线粒体，并与宿主线粒体蛋白SLC25A5/ANT2（溶质载体家族25成员5）相互作用，以调节线粒体代谢。然而，HSV-1 UL16促进病毒增殖的分子机制在很大程度上仍不清楚。

作为宿主抵抗微生物入侵的第一道防线，先天免疫通过模式识别受体（PRRs）介导对不同病原体相关分子模式（PAMPs）的识别而被触发，从而导致干扰素（IFNs）的产生。在众多PRRs中，RIG-I样受体（RLRs），例如RIG-I（RNA传感器RIG-I）和IFIH1/MDA5（含干扰素诱导解旋酶C结构域1），已被鉴定为哺乳动物细胞中主要检测双链RNA的通用细胞质传感器。

在识别双链RNA后，RLRs通过半胱天冬酶募集结构域（CARD）的交互作用与共同的适配分子MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）结合，并启动MAVS组装成朊病毒样簇。多聚化的MAVS复合体作为一个信号平台，募集关键的信号受体，如TRAF（肿瘤坏死因子受体相关因子）家族蛋白、TBK1（TANK结合激酶1）激酶和IκB激酶（IKK）复合体。

这导致IRF3（干扰素调节因子3）和NF-κB（核因子κB）的激活，最终驱动IFNs和IFN刺激基因（ISGs）的表达。在DNA病毒感染期间，某些RNA分子，包括病毒复制副产物和异常宿主RNA，可作为RLR的配体，触发下游信号级联反应。

图1.HSV-1 UL16通过线粒体自噬调控MAVS介导信号通路的模型（摘自

Autophagy

）

反映宿主RLRs对DNA病毒的关键抗病毒防御作用，病毒病原体已进化出多种针对该信号通路的免疫逃逸策略。例如，卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）ORF33通过募集PPM1G（蛋白磷酸酶，Mg2+/Mn2+依赖性1G）使MAVS去磷酸化，从而抑制RLR介导的宿主免疫。

水痘-带状疱疹病毒（VZV）gE（糖蛋白E）主要通过阻止MAVS聚集物形成并增强由PINK1（PTEN诱导激酶1）和PRKN（parkin RBR E3泛素蛋白连接酶）介导的线粒体自噬来促进免疫逃逸。此外，HSV-1采用多种策略破坏RLR信号传导。HSV-1 US11通过其RNA结合结构域与宿主RIG-I和IFIH1相互作用，有效抑制IFN的产生。

HSV-1 UL37作为脱酰胺酶，通过直接与RIG-I相互作用并催化其脱酰胺作用来削弱RIG-I活性。此外，HSV-1 UL36USP通过破坏TRAF3的多聚泛素链来拮抗RLR信号传导。

巨自噬（通常称为自噬）是真核生物中进化上保守的主要过程，通过溶酶体降解消除有害的细胞内成分（如入侵的病原体、受损的细胞器和功能异常的蛋白质），从而维持细胞稳态。线粒体自噬是一种细胞器特异性的自噬过程，靶向并清除功能失调的线粒体。

越来越多的证据表明，多种病毒，如KSHV、乙型肝炎病毒（HBV）、甲型流感病毒（IAV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2），会激活线粒体自噬以增强其复制和存活。经典的线粒体自噬途径依赖于PINK1-PRKN级联反应。在线粒体自噬启动后，PINK1聚集在线粒体外膜上并募集PRKN，用于线粒体蛋白的泛素化。修饰后蛋白上产生的磷酸化泛素（p-Ub）链随后被特定受体识别，如CALCOCO2/NDP52（钙结合和卷曲螺旋结构域2）、OPTN（optineurin）和SQSTM1/p62（sequestosome 1），这导致MAP1LC3/LC3（微管相关蛋白1轻链3）的顺序募集，以增强自噬体的组装。

或者，线粒体自噬由特定的货物受体介导，如FUNDC1（FUN14结构域包含蛋白1）、BNIP3（BCL2相互作用蛋白3）和BNIP3L/NIX（BCL2相互作用蛋白3样受体）。这些受体直接与LC3结合，并促进受损线粒体成分的包裹和清除。例如，HBV HBx通过提高PRKN蛋白水平并诱导PRKN依赖的线粒体自噬来抑制线粒体细胞凋亡，从而促进病毒持续存在。

KSHV vIRF-1通过直接与多种因子（包括BNIP3L、TUFM（Tu翻译延伸因子，线粒体）和GABARAPL1（GABA A型受体相关蛋白样1））相互作用，增强病毒再激活时激活的线粒体自噬，从而促进KSHV的裂解性复制。IAV PB1-F2通过与TUFM和LC3相互作用，诱导线粒体自噬以降低MAVS蛋白丰度。

相比之下，HSV-1 ICP34.5和US11通过抑制N2a细胞和BV2小胶质细胞中PRKN介导的线粒体自噬，显著促进病毒增殖并加重HSV-1诱导的神经元损伤。与HSV-1复制相关的线粒体自噬机制仍有待进一步探索。

在本研究中，作者阐明HSV-1 UL16通过线粒体自噬促进MAVS降解，从而削弱MAVS介导的抗病毒免疫。进一步证明UL16可与线粒体自噬受体FUNDC1及自噬关键因子LC3结合。

UL16的CTD（羧基端结构域）对于抑制宿主抗病毒反应至关重要，这可能是因为该结构域是UL16与多种宿主因子（如MAVS、FUNDC1和LC3）相互作用所必需的。此外，在小鼠中缺失UL16会显著损害HSV-1的感染性和致病性。作者的发现揭示了HSV-1逃避抗病毒免疫以增强病毒复制的一条新通路。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2698747