Gut：焦作义团队揭示USP20介导KRASG12D胰腺癌代谢适应与免疫逃逸新机制

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是预后最差的恶性肿瘤之一，具有起病隐匿、进展迅速、治疗反应差等特点。KRAS突变是PDAC中最核心的驱动事件，其中KRASG12D是最常见的突变亚型之一。近年来，针对KRASG12D的靶向治疗不断取得进展，为胰腺癌精准治疗带来了新的希望。

然而，KRASG12D抑制剂在胰腺癌中的应用仍面临一个重要问题：肿瘤细胞可在治疗压力下迅速发生代谢适应，并形成免疫抑制性肿瘤微环境，从而限制靶向治疗和免疫治疗的疗效。因此，阐明KRASG12D驱动的代谢重编程如何影响肿瘤免疫微环境，并寻找可联合干预的关键节点，对于提高KRASG12D突变胰腺癌治疗效果具有重要意义。

近日，兰州大学第二医院焦作义教授团队联合广东省人民医院陈汝福教授团队在国际消化病学领域权威期刊

Gut

发表题为

USP20 promotes CD8⁺ T cell exhaustion and impairs KRASG12D inhibitor efficacy by orchestrating cholesterol metabolism and autophagy in pancreatic cancer

的研究论文。

研究提出，USP20是连接肿瘤代谢重编程、免疫抑制和KRASG12D抑制剂疗效受限的关键枢纽，为胰腺癌精准联合治疗提供了新的理论依据和潜在干预策略。

兰州大学第二医院俞泽元为论文第一作者，兰州大学第二医院焦作义教授、广东省人民医院陈汝福教授为本文共同通讯作者。

该研究聚焦胰腺导管腺癌中最具代表性的驱动突变之一——KRASG12D，揭示了KRASG12D突变型胰腺癌在靶向治疗压力下如何通过胆固醇代谢—自噬双重适应机制维持生存，并进一步导致CD8⁺ T细胞功能耗竭和治疗反应受限。

研究表明，胆固醇代谢和自噬途径的共调控因子USP20可以同时维持两条通路的活性，并驱动免疫微环境中的CD8+ T细胞功能耗竭。研究团队进一步通过遗传敲减和药物抑制验证USP20的治疗潜力。结果显示，抑制USP20可以削弱胆固醇代谢和自噬相关生存程序，并恢复CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能。

这一结果提示，KRASG12D胰腺癌的治疗不应仅仅停留在“抑制KRAS本身”，还需要同步处理肿瘤细胞在治疗压力下产生的代谢适应和免疫逃逸。

综上，本研究系统揭示了KRASG12D胰腺癌中USP20介导的代谢—免疫调控机制。靶向USP20能够抑制肿瘤代谢适应、恢复CD8+ T细胞功能，并增强KRASG12D抑制剂与抗PD-1治疗的联合效果。

未来，围绕USP20及其调控的胆固醇代谢和自噬通路，仍需进一步开展转化研究，以推动KRASG12D突变胰腺癌联合治疗策略向临床应用迈进。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/07/01/gutjnl-2026-338277