Cell：阿尔茨海默病、渐冻症和额颞叶痴呆竟“殊途同归”？科学家揭秘三大神经退行性疾病的共同基因组元凶

在肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、

额颞叶痴呆

（FTD）和阿尔茨海默病（AD）这些常见的神经退行性疾病中，ALS和FTD密切相关，在临床、病理和遗传层面上都有重叠的特征，例如TDP-43蛋白的细胞核内缺失和细胞质内异常积聚，以及



C9ORF72



重复序列扩增；相比之下，AD的核心病理为β淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau的积累，以及小胶质细胞激活。

但三者都伴随DNA损伤和基因组不稳定，多个

ALS

/FTD相关基因参与DNA损伤反应，如



SOD1、FUS、TDP-43、C9ORF72



，而且神经元因高转录活性、高能量需求及相关的氧化应激，很容易受到DNA损伤，在AD中也发现过体细胞单核苷酸变异（sSNV）随年龄增长在神经元中积累。

在最近的《细胞》杂志上[1]，波士顿儿童医院和哈佛大学医学院的研究团队合作揭示了，在年龄校正分析中，




C9ORF72-FTD和AD神经元中均存在sSNV和插入/缺失突变的增加，




C9ORF72-ALS




神经元




中也存在




插入/缺失突变的增加




。

突变特征分析显示，它们共享一种以2个碱基对（2-bp）缺失为特征的突变模式，这种模式与癌症体细胞突变目录（COSMIC）定义的一种插入/缺失突变特征ID4相似。




ID4主要表现为大量2-bp缺失，与





DNA拓扑异构酶

I（TOP1）




介导的核苷酸切除修复过程有关。



研究确认了





TOP1-DNA共价复合物的形成，在疾病神经元中，复合物和单链断裂显著增加，导致了基因组碎片化和神经元死亡。

因此，研究表明，




TOP1相关插入/缺失突变和基因组不稳定性构成了TDP-43与tau相关神经退行性疾病的共同机制。

研究人员首先从ALS和FTD患者去世后尸检的脑样本中分离出携带和缺失核内TDP-43的神经元。随后，他们对6例C9ORF72-ALS患者的运动皮层和前运动皮层神经元、6例C9ORF72-FTD患者的前额叶皮层神经元进行全基因组测序，并鉴定sSNV和插入/缺失突变，再与不同年龄段非疾病对照组，以及AD患者的皮层神经元进行比较。

他们发现，校正年龄后，

FTD和AD神经元均表现出sSNV和插入/缺失突变负荷相比对照组显著增加，而ALS神经元的




插入/缺失突变负荷显著增加，但sSNV没有显著增加

，


并且值得注意的是，

携带与缺失TDP-43的神经元之间，突变负荷差异并不显著，提示TDP-43并非主要驱动因素。

在突变模式分析中，研究人员发现

三种疾病的神经元普遍存在2-bp缺失

，而对照组几乎没有，这一模式

与COSMIC中的ID4特征高度相似

。ID4已经被证明与

核糖核酸酶（RNase）H2缺陷

相关，这是一种负责清除错误嵌入基因组的核糖核苷酸的酶。在缺乏功能性


核糖核酸酶H2


的情况下，核糖核苷酸会通过

TOP1介导的核糖核苷酸切除修复（RER）

被移除。

存在高负荷该特征的ALS、FTD、AD神经元占比分别为22%、76%和61%，而对照组中仅为2%，这种2-bp缺失是三种神经退行性疾病的共同突变特征。

机制分析揭示，这些

2-bp缺失确实与TOP1介导的DNA修复过程密切相关。

TOP1在修复过程中偏好切割胸腺嘧啶-任意核苷酸-胸腺嘧啶（TNT）序列，常导致胞嘧啶-胸腺嘧啶二核苷酸缺失。实验显示，

TOP1-DNA共价复合物在疾病神经元中显著增加，双链测序进一步确认单链断裂是这些缺失的前体损伤。

研究人员还发现，这种TOP1介导的突变特征存在脑区特异性，在同一患者的小脑颗粒细胞中，就没有检测到此类突变特征。这表明了不同脑区的神经元对DNA损伤的易感性存在差异，皮层神经元可能更容易遭受TOP1介导的损伤。

最后，研究人员探讨了为什么这些疾病神经元中会存在普遍的TOP1修复。在DNA修复过程中，DNA聚合酶必须正确地嵌入脱氧核苷酸（dNTP），并排除核糖核苷酸（rNTP）。这依赖于聚合酶本身的特性，以及由核糖核苷酸还原酶（

RNR

）调控的dNTP与rNTP的比例。当二者比值过低时，rNTP的嵌入增加，威胁基因组稳定性。

嵌入的rNTP通常由




核糖核酸酶




H2清除，但在其缺失时，TOP1会作为替代修复途径。

他们发现，



在FTD患者神经元中，




核糖核酸酶




H2和RNR的表达下调，此前发表的AD神经元数据中也观察到类似趋势。

进一步分析显示，在去除三个突变负荷异常高的ALS神经元后，

三种疾病的神经元中的突变特征与一种COSMIC中记录的氧化DNA损伤特征之间存在强相关性。

这种相关性表明，

积累更多

氧化核苷酸损伤

的神经元，正是那些表现出TOP1介导的突变增加的神经元。

核糖核苷酸的错误嵌入与氧化损伤的结合不仅放大了TOP1介导的突变，还导致单链断裂持续存在，从而显著加剧基因组不稳定性。

综上所述，这项研究在ALS、FTD和AD中发现了共同的基因组病理，支持将阻止TOP1-DNA共价复合物形成和/或改善RER活性，而非直接抑制TOP1，作为一种广泛神经退行性疾病的潜在治疗靶点。