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数据库Cancer Res：浙江大学严盛团队发现肝细胞癌免疫治疗增敏新靶点
免疫检查点阻断（ICB）是肝细胞癌（HCC）的重要治疗策略之一。然而，ICB治疗耐药性仍是临床挑战。
2026年6月30日，浙江大学严盛独立通讯在
Cancer Research
在线发表题为
Inhibiting PPM1D Perturbs Mitochondrial Integrity to Stimulate cGAS-STING Signaling and Antitumor Immunity
的研究论文。
该研究发现，蛋白磷酸酶镁依赖性1δ（PPM1D）是驱动HCC免疫治疗耐药的关键因子。PPM1D在肿瘤组织中表达显著上调，且肿瘤细胞通过肿瘤坏死因子-α（TNF-α）-核因子κB（NF-κB）信号通路，反映效应CD8+ T淋巴细胞活化而上调PPM1D表达。通过遗传学或药理学方法抑制PPM1D，可增强CD8+ T细胞毒性，从而抑制HCC进展。
机制上，PPM1D通过直接去磷酸化线粒体外膜组分电压依赖性阴离子通道2（VDAC2）的第115位丝氨酸，抑制VDAC2寡聚化，进而维持肿瘤细胞线粒体稳态，并限制线粒体DNA泄漏触发的环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）-干扰素（IFN）信号通路活性。
在临床前HCC模型中，抑制PPM1D与程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂联合应用具有协同效应，且毒性极低。
综上，本研究为靶向PPM1D以提高HCC免疫治疗效果提供了新见解。
原发性肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）约占全部病例的90%。大多数HCC患者在确诊时已处于晚期，因此无法接受可能根治的治疗。尽管酪氨酸激酶抑制剂在临床中显示出一定疗效，但其获益仍然有限且短暂。
免疫检查点阻断（ICB）能够恢复肿瘤浸润T淋巴细胞的活性，为HCC患者带来客观缓解和持久缓解，然而由于原发性耐药，仅20%–30%的患者能从免疫治疗中获益。此外，初始应答者也可能出现获得性耐药。因此，阐明HCC中T细胞介导的免疫逃逸的分子机制，对于发现提高免疫治疗反应性的新治疗靶点至关重要。
HCC细胞常将其代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）重编程为糖酵解，以支持不受限制的生长并逃避免疫监视。线粒体是关键的细胞能量工厂，氧化磷酸化、脂肪酸β-氧化和尿素循环等许多代谢过程均在其中发生。
电压依赖性阴离子通道（VDAC）是一类β-桶状通道蛋白，是线粒体外膜（MOM）上含量最丰富的蛋白质，负责调控水溶性代谢物和离子的转运。哺乳动物中存在三种VDAC亚型（VDAC1-3），各自具有独特的功能。其中，仅VDAC2被证明能够将BAK/BAX锚定于线粒体外膜并抑制细胞凋亡。
此外，VDAC2通过将PINK1捕获于TOM40通道，进而招募E3泛素连接酶Parkin至受损线粒体，从而启动线粒体自噬。
近期研究表明，VDAC2通过限制肿瘤细胞中线粒体DNA（mtDNA）泄漏和STING活化，将CD8+T细胞适应性免疫与肿瘤固有的先天免疫样反应相整合，反映IFNγ介导的肿瘤杀伤和炎性微环境重编程，从而将VDAC2确立为一个免疫信号依赖性检查点。
图1.全文总结图（摘自
Cancer Research
）
蛋白磷酸酶镁依赖性1δ（PPM1D），又称野生型p53诱导蛋白磷酸酶1（WIP1），是PP2C家族中研究最为深入的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。PPM1D通过使蛋白质底物去磷酸化来调控多种关键细胞功能，如DNA损伤反应、细胞周期、衰老、增殖、自噬、铁死亡和细胞凋亡，其底物包括ATM/ATR、Chk1/Chk2、p53、NLK、BAX、γH2AX、MDM2、p21、p38 MAPK、UNG2、mTOR、ULK1、RBM38和Coronin-1a。
PPM1D在多种恶性肿瘤中扩增或过表达，在临床前模型中促进肿瘤发生和进展，并与患者生存呈负相关。此外，PPM1D抑制已被开发为一种有前途的策略，用于克服肿瘤对化学治疗、放射治疗和靶向治疗的耐药性。尽管有这些发现，PPM1D在HCC肿瘤进展、代谢调控和免疫监视中的作用，以及其克服免疫治疗耐药的潜力，仍有待探索。
在本研究中，作者揭示了PPM1D是肿瘤免疫治疗耐药的关键驱动因子。作者证明PPM1D在HCC中过表达，损害CD8+T淋巴细胞的肿瘤杀伤活性并促进肿瘤进展。PPM1D协调肿瘤细胞的线粒体稳态并促进糖酵解。
此外，PPM1D通过直接使VDAC2去磷酸化来抑制VDAC2的寡聚化，从而限制mtDNA泄漏和cGAS-STING-IFN反应。作者的研究可能为靶向PPM1D以提高HCC免疫治疗疗效提供一种潜在选择。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5286
