Adv Sci：复旦大学竺向佳/杜钰团队发现高度近视白内障治疗新靶点

慢性低度微炎症现已被公认为多种衰老相关疾病与代谢疾病的核心致病驱动因素。尽管针对炎症因子与氧化应激的研究已有数十年，但仍存在关键机制空白：持续的胞外微炎症信号究竟如何逐级传导，最终引发细胞内细胞器功能衰竭？

该问题尤为关键，因为组织退行性病变早期的典型特征是细胞器间通讯发生轻微但持续加重的紊乱。线粒体作为细胞代谢供能中心，依靠与内质网（ER）在特化接触位点形成物理与功能连接，该接触区域被称作线粒体相关内质网膜（MAMs）。

这类动态信号枢纽调控内质网- 线粒体钙离子（Ca²⁺）转运、脂质代谢与自噬流，上述过程是维持细胞稳态与存活的基础。现有新证据表明MAM 结构完整性对炎症应激高度敏感，但介导胞外微炎症信号、引发MAM 结构重塑的特异性分子感受器与效应蛋白仍尚不明确。

高度近视性白内障（HMC）是研究微炎症致病机制极具代表性的临床与生物模型，其发病源于特殊的眼部微环境，局部促炎因子持续升高。其中单核细胞趋化蛋白- 1（MCP-1/CCL2）在高度近视眼球内稳定高表达，形成持续性局部微炎症状态。

长期炎症微环境会给长寿型晶状体上皮细胞（LECs）带来巨大代谢负荷与氧化还原压力；晶状体上皮细胞数十年不发生分裂，却需要长期维持蛋白稳态与线粒体功能。因此，高度近视微环境下的晶状体上皮细胞氧化应激加剧、衰老进程加速，细胞凋亡提前激活。

既往研究仅证实HMC中存在氧化损伤与自噬紊乱，但上游始动环节-即胞外MCP-1是否直接破坏内质网-线粒体连接、扰乱细胞器间钙信号耦联，尚未开展系统性研究。

中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）是进化高度保守的分泌蛋白，传统研究将其定义为定位于内质网的细胞保护因子。近年研究拓展了其功能边界，证实该蛋白可缓解神经炎症、维持线粒体稳态；同时蛋白质组学研究提示MANF可能富集于MAM相关蛋白复合物中，但该现象未得到深入探究。

肌浆/内质网钙ATP酶2（SERCA2）是调控内质网钙重摄取、内质网-线粒体钙转运的核心分子。MANF是否通过翻译后修饰调控SERCA2蛋白稳定性，以及该保护机制是否会在近视相关微炎症下受损，目前尚无相关研究。

图形摘要（图源自

Advanced Science

）

本研究提出核心假说：定位于MAM的MANF可作为内质网腔质量控制感受器，促进SERCA2经泛素化降解，在微炎症应激下维持内质网-线粒体钙信号耦联稳态，进而抑制高度近视相关白内障发生。

本研究整合人HMC临床标本、小鼠动物模型与细胞实验多维度体系，证实MCP-1诱导的微炎症会通过下调MANF，根本性破坏MAM正常结构。

机制层面，内质网腔内的MANF可调控跨膜钙泵SERCA2；MANF缺失会造成SERCA2病理性蓄积、钙重摄取异常加快，最终引发线粒体能量代谢彻底崩溃。通过体内基因治疗恢复该调控通路，能够修复MAM结构完整性，延缓白内障提前发生。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76342